Untersuchung der Körperfunktionen im Ruhezustand und bei körperlicher Betätigung beim Freeman-Sheldon-Syndrom und verwandten Erkrankungen (FSS-EDICT I)

Diese Studie ist ein Forschungsprojekt, das von der Doktorandin (Mikaela I. Poling) initiiert und von dem Stipendiaten und Doktoranden der klinischen Genetik (Andrés Morales) unterstützt wurde, um die Anforderungen für ihren Master-Abschluss in klinischer und angewandter Physiologie teilweise zu erfüllen, unter Genehmigung, Leitung und Überwachung der Studie PI (Rodger J. McCormick).

Bedeutung der vorliegenden Studie:

FSS ist eine seltene neuromuskuloskelettale Erkrankung des Menschen, die vor der Geburt auftritt und hauptsächlich Deformitäten der Gliedmaßen und des Gesichtsschädels betrifft. Es gibt keine prospektiven Studien zu physiologischen Parametern, die zum Verständnis der zugrunde liegenden Pathologie und Pathophysiologie des Freeman-Sheldon-Syndroms erforderlich sind. Die Aufklärung jeglicher Abweichungen der Grundlinien- und stressphysiologischen Parameter bei FSS-Patienten im Vergleich zu Standard-Normalwerten und normalen Kontrollpersonen ist von entscheidender Bedeutung, um therapeutische Interventionen auf diese herausfordernde Patientenpopulation zuzuschneiden.

Hintergrund:

Vaneket al. (1986) zielen darauf ab, dass das FSS-Spektrum eine nicht fortschreitende angeborene Myopathie ist, die pathologische und elektromyographische (EMG) Beweise liefert. Sie fanden weißes Fibrosegewebe innerhalb histologisch normaler Muskelfasern, was zu abnormalen EMGs führte.

Toydemiret al. (2006) zeigten, dass Mutationen in der embryonalen Myosin-Schwerkette 3 (MYH3) den klassischen FSS-Phänotyp verursachten, bei dem sie 28 Probanden untersuchten. Bei 20 Patienten verursachten neue Missense-Mutationen eine Substitution von Arginin an Position 672 (arg672) durch Histidin oder Cytosin; arg672 wird postembryonal in allen Myosinproteinen gefunden. Von den verbleibenden sechs Patienten, bei denen Mutationen gefunden wurden, hatten drei neue Missense- oder familiäre Mutationen; drei weitere Patienten mit sporadischer Expression hatten neue, die ebenfalls beim Sheldon-Hall-Syndrom (SHS) gefunden wurden; zwei Patienten hatten keine erkannten Mutationen. Sie postulierten, dass diese allelischen Variationen bei arg672 die Bindung von Adenosintriphosphat (ATP) beeinflussen könnten. Es ist nicht bekannt, wie diese Mutationen mit den beobachteten Phänotypen korrelieren könnten. Ihr Labor, einschließlich Stevenson et al. (2006) lieferten auch starke Beweise dafür, dass FSS und SHS und ähnliche distale Arthrogryposen (DA) unterschiedliche Einheiten waren, basierend auf Phänotyp, Naturgeschichte und Genotyp.

Portilloet al. (unveröffentlichte Daten) fanden bei der Untersuchung von Biopsien ihres Patienten keinen Hinweis auf Muskeln in den oberen orbicularis oculi und fanden eine stark variable Fasergröße als einzelnes pathologisches Merkmal in einer einzigen Vastus-lateralis-Biopsie. Klinisch zeigte ihr Patient, der bis dato die schwerste Ausprägung von FSS hatte, keine Funktion des oberen Augenlids und einen angemessenen Muskeltonus, Volumen und Kraft im Oberschenkel. Diese Ergebnisse deuteten auf eine unterschiedliche syndromale Beeinträchtigung durch die Körperregion hin. Sie berichteten von Belastungsdyspnoe und Ruhetachykardie ohne pathologische Merkmale bei ihrem Patienten und anekdotischen Informationen über Belastungsdyspnoe bei zwei anderen erwachsenen FSS-Patienten. Sie dokumentierten auch das Auftreten von unerklärlichem, scheinbar stressinduziertem, episodischem Fieber bei ihrem Patienten, das der klinischen Triade der malignen Hyperthermie (MH) aus Hyperthermie, Tachykardie und Muskelsteifheit ähnelte.

Zusätzlich zu Alter, Geschlecht, körperlichem Aktivitätsstatus und Begleiterkrankungen und -behinderungen ist die maximale Sauerstoffaufnahme, eine Funktion der Belastungskapazität, genetisch gesteuert, und wie bereits bei anderen Muskelerkrankungen dokumentiert, sind die von Portillo et al . kann physiologische und biochemische Ähnlichkeiten mit der gut definierten angeborenen Muskelanomalie MH aufweisen, die klassischerweise auftritt, wenn empfindliche Personen während einer Operation inhalative Anästhetika wie Ether und Halothan oder depolarisierende Muskelrelaxantien erhalten. Zusammen deuten diese klinischen Beobachtungen darauf hin, dass möglicherweise ein syndromaler Zusammenhang mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Entwicklung eines MH-ähnlichen Fiebersyndroms besteht, und es wird wichtig sein, diese Ergebnisse in einem kontrollierten experimentellen Umfeld zu demonstrieren.

Signifikante Unterschiede zwischen den ähnlichen distalen Arthrogryposen (DAs) können in Bezug auf das Obige bestehen, und es wird wichtig sein, dies auch experimentell zu definieren. Daten zur Grundlinien- und Stressphysiologie bei FSS und ähnlichen DAs könnten helfen, die unterschiedlichen DA-Phänotypen, die FSS klinisch ähnlich sind, weiter zu definieren und zur nosologischen Klassifizierung von FSS und verwandten Entitäten beitragen. Diese Studie umfasst FSS, Sheldon-Hall-Syndrom, DA Typ 1 und DA Typ 3.