Studio del funzionamento del corpo a riposo e in esercizio nella sindrome di Freeman-Sheldon e condizioni correlate (FSS-EDICT I)

Questo studio è un progetto di ricerca avviato dallo studente di ricerca laureato (Mikaela I. Poling) e assistito dal borsista di genetica clinica e studente laureato (Andrés Morales) in parziale adempimento dei requisiti per i loro master in fisiologia clinica e applicata, in fase di approvazione, direzione e supervisione dello studio PI (Rodger J. McCormick).

Importanza dello studio attuale:

La FSS è una rara malattia neuromuscoloscheletrica umana presente prima della nascita, che coinvolge principalmente deformità degli arti e craniofacciali. Non ci sono studi prospettici che affrontino i parametri fisiologici, che sono necessari per consentire la comprensione della patologia sottostante e della fisiopatologia della sindrome di Freeman-Sheldon. Chiarire eventuali deviazioni nei parametri fisiologici di base e di stress nei pazienti con FSS rispetto ai valori normali standard e ai soggetti di controllo normali è di fondamentale importanza per adattare gli interventi terapeutici a questa popolazione di pazienti impegnativa.

Sfondo:

Vanek et al. (1986) lo spettro FSS proposto è una miopatia congenita non progressiva, che fornisce prove patologiche ed elettromiografiche (EMG). Hanno trovato tessuto fibroso bianco all'interno di fibre muscolari istologicamente normali, con conseguenti EMG anormali.

Todemir et al. (2006) hanno mostrato che le mutazioni nella catena pesante 3 della miosina embrionale (MYH3), causavano il classico fenotipo FSS, in cui hanno schermato 28 probandi. In 20 pazienti, nuove mutazioni missenso hanno causato la sostituzione dell'arginina in posizione 672 (arg672) con istidina o citosina; arg672 si trova post-embrionicamente in tutte le proteine ​​della miosina. Dei restanti sei pazienti in cui sono state trovate mutazioni, tre avevano nuove mutazioni missenso o familiari; altri tre pazienti con espressione sporadica avevano nuovi, anch'essi riscontrati nella sindrome di Sheldon-Hall (SHS); due pazienti non avevano mutazioni riconosciute. Hanno postulato che queste variazioni alleliche in arg672 potrebbero influenzare il legame dell'adenosina trifosfato (ATP). Non è noto come queste mutazioni possano essere correlate ai fenotipi osservati. Il loro laboratorio, incluso Stevenson et al. (2006) hanno anche presentato una forte evidenza che FSS e SHS e simili artrogriposi distali (DA) erano entità distinte basate su fenotipo, storia naturale e genotipo.

Portello et al. (dati non pubblicati), nello studio delle biopsie del loro paziente, non hanno trovato evidenza di muscolo nell'orbicolare superiore dell'occhio e hanno trovato dimensioni delle fibre altamente variabili come singola caratteristica patologica in una singola biopsia del vasto laterale. Clinicamente, il loro paziente, che fino ad oggi aveva l'espressione più grave di FSS, non mostrava alcuna funzione della palpebra superiore e tono muscolare, volume e forza ragionevoli nella coscia. Questi risultati hanno suggerito un'affettazione sindromica variabile per regione del corpo. Hanno riportato dispnea da sforzo e tachicardia a riposo, senza caratteristiche patologiche, nel loro paziente e informazioni aneddotiche riguardanti la dispnea da sforzo in altri due pazienti adulti con FSS. Hanno anche documentato l'insorgenza di febbre episodica inspiegabile, apparentemente indotta da stress nel loro paziente che assomigliava alla triade clinica di ipertermia maligna (MH) di ipertermia, tachicardia e rigidità muscolare.

Oltre all'età, al sesso, allo stato di attività fisica e alle patologie e disabilità concomitanti, il consumo massimo di ossigeno, una funzione della capacità di esercizio, è geneticamente controllato e, come già documentato in altri disturbi muscolari, gli episodi febbrili idiopatici riportati da Portillo et al. . possono condividere somiglianze fisiologiche e biochimiche con l'anomalia muscolare congenita ben definita MH, che si verifica classicamente quando gli individui suscettibili ricevono anestetici per via inalatoria, come etere e alotano, o miorilassanti depolarizzanti durante l'intervento chirurgico. Insieme, queste osservazioni cliniche suggeriscono che potrebbe esserci una relazione sindromica con la capacità di esercizio e lo sviluppo della sindrome febbrile simile a MH, e sarà importante dimostrare questi risultati in un contesto sperimentale controllato.

Possono esistere differenze significative tra artrogriposi distali (DA) simili, rispetto a quanto sopra, e questo sarà importante da definire anche sperimentalmente. I dati relativi al basale e alla fisiologia dello stress in FSS e DA simili potrebbero aiutare a definire ulteriormente i distinti fenotipi DA clinicamente simili a FSS, contribuendo alla classificazione nosologica di FSS e entità correlate. Questo studio includerà FSS, sindrome di Sheldon-Hall, DA tipo 1 e DA tipo 3.