Studie av vila och träna kroppsfunktion vid Freeman-Sheldons syndrom och relaterade tillstånd (FSS-EDICT I)

Denna studie är ett forskningsprojekt initierat av doktoranden (Mikaela I. Poling) och assisterad av den kliniska genetikstipendiaten och doktoranden (Andrés Morales) för att delvis uppfylla kraven för deras magisterexamen i klinisk och tillämpad fysiologi, under godkännande, ledning och handledning av studien PI (Rodger J. McCormick).

Vikten av nuvarande studie:

FSS är en sällsynt neuromuskuloskeletal störning hos människa som förekommer före födseln, som främst involverar extremiteter och kraniofaciala missbildningar. Det finns inga prospektiva studier som tar upp fysiologiska parametrar, som är nödvändiga för att möjliggöra förståelse av den underliggande patologin och patofysiologin för Freeman-Sheldons syndrom. Att klarlägga eventuella avvikelser i baslinje- och stressfysiologiska parametrar hos FSS-patienter jämfört med standardnormala värden och normala kontrollpersoner är av avgörande betydelse för att skräddarsy terapeutiska insatser till denna utmanande patientpopulation.

Bakgrund:

Vanek et al. (1986) avsett FSS-spektrum är en icke-progressiv medfödd myopati, vilket ger patologiska och elektromyografiska (EMG) bevis. De hittade vit fibrosvävnad i histologiskt normala muskelfibrer, vilket resulterade i onormala EMG.

Toydemir et al. (2006) visade att mutationer i embryonal myosin tung kedja 3 (MYH3), orsakade klassisk FSS-fenotyp, där de screenade 28 proband. Hos 20 patienter orsakade nya missense-mutationer substitution av arginin vid position 672 (arg672) med histidin eller cytosin; arg672 finns i alla myosinproteiner post-embryonalt. Av de återstående sex patienterna hos vilka mutationer hittades, hade tre nya missense- eller familjemutationer; tre andra patienter med sporadisk uttryck hade nya, som också hittades vid Sheldon-Halls syndrom (SHS); två patienter hade inga erkända mutationer. De postulerade att dessa alleliska variationer vid arg672 kunde påverka bindning av adenosintrifosfat (ATP). Det är okänt hur dessa mutationer kan korrelera med de observerade fenotyperna. Deras laboratorium, inklusive Stevenson et al. (2006) presenterade också starka bevis för att FSS och SHS och liknande distala artrogryposer (DA) var distinkta enheter baserat på fenotyp, naturhistoria och genotyp.

Portillo et al. (opublicerade data), i studie av biopsier från deras patient, fann inga tecken på muskler i den övre orbicularis oculi och fann mycket varierande fiberstorlek som en enda patologisk egenskap i en enda vastus lateralis-biopsi. Kliniskt uppvisade deras patient, som hittills hade det mest allvarliga uttrycket av FSS, ingen funktion av det överlägsna ögonlocket och rimlig muskeltonus, bulk och styrka i låret. Dessa fynd tydde på variabel syndromisk påverkan efter kroppsregion. De rapporterade ansträngningsdyspné och vilo-takykardi, utan patologiska egenskaper, i sin patient och anekdotisk information om ansträngningsdyspné hos två andra vuxna FSS-patienter. De dokumenterade också förekomsten av oförklarad, till synes stressinducerad, episodisk feber hos sin patient som liknade den kliniska triaden av malign hypertermi (MH) av hypertermi, takykardi och muskelstelhet.

Förutom ålder, kön, fysisk aktivitetsstatus och samtidig sjukdom och funktionsnedsättning är maximal syreupptagning, en funktion av träningskapacitet, genetiskt kontrollerad, och som redan dokumenterats i andra muskelsjukdomar, de idiopatiska feberepisoder som rapporterats av Portillo et al. . kan dela fysiologiska och biokemiska likheter med den väldefinierade medfödda muskelavvikelsen MH, som klassiskt uppstår när känsliga individer får inhalerade anestetika, såsom eter och halotan, eller depolariserande muskelavslappnande medel under operation. Tillsammans antydde dessa kliniska observationer att det kan finnas något syndromiskt samband med träningskapacitet och utveckling av MH-liknande febrilt syndrom, och det kommer att vara viktigt att visa dessa fynd i en kontrollerad experimentell miljö.

Signifikanta skillnader mellan liknande distala artrogryposer (DA) kan finnas, med avseende på ovanstående, och detta kommer att vara viktigt att definiera experimentellt också. Data om baslinje- och stressfysiologi i FSS och liknande DAs kan hjälpa till att ytterligare definiera de distinkta DA-fenotyperna som kliniskt liknar FSS, vilket bidrar till nosologisk klassificering av FSS och relaterade enheter. Denna studie kommer att inkludera FSS, Sheldon-Halls syndrom, DA typ 1 och DA typ 3.