Aliskiren ve studii léčby retinální vaskulatury (ARTS)

Hypertenze postihuje přibližně jednu čtvrtinu světové populace, a proto významně přispívá k celosvětové zátěži kardiovaskulárními (KV) onemocněními a poškozením koncových orgánů (1). Cílem antihypertenzní terapie je proto poskytnout účinné dlouhodobé snížení zvýšeného krevního tlaku (TK) a prevenci hypertenzního poškození koncových orgánů a mortality (2).

Změny ve struktuře malých tepen charakterizované zvýšeným poměrem stěny k lumenu (WLR) jsou charakteristickým znakem poškození cílových orgánů u hypertenze. (3; 4). Klinická studie zkoumající malé tepny získané z gluteálních biopsií pacientů s hypertenzí odhalila, že zvýšená WLR subkutánních malých tepen je jedním z prvních projevů poškození cílových orgánů u hypertenze, které se vyskytují před proteinurií a srdeční hypertrofií (5). Klinicky důležité je, že strukturální artérie malých subkutánních arterií mají prognostický význam s nepříznivou prognózou u subjektů s vyšší WLR [6-8]. Hodnocení arteriolární struktury z biopsií podkožní tkáně je však invazivní a v klinické praxi nepraktické. Nový přístup se zaměřuje na retinální arteriolární strukturální parametry pomocí skenovací laserové Dopplerovy průtokoměry (SLDF) s automatickými celopolními perfuzními zobrazovacími analýzami (9). Tento přístup umožňuje neinvazivní hodnocení vnějšího i vnitřního průměru retinálních arteriol in vivo, a tak analyzuje vaskulární remodelaci retinálních arteriol pomocí výpočtu WLR = (vnější průměr - vnitřní průměr) / vnitřní průměr) (10).

V předchozí studii jsme mohli prokázat, že léčení hypertonici se špatnou kontrolou krevního tlaku mají větší WLR retinálních arteriol než pacienti s dobrou kontrolou krevního tlaku. Je zajímavé, že v této kohortě jsme pomocí korelačních analýz nenašli významný vztah mezi BP a WLR retinálních arteriol. Došli jsme k závěru, že tento nedostatek vztahu může být důsledkem účinků některých antihypertenziv na příznivý vliv na vaskulární strukturu (9). Následně jsme analyzovali WLR retinálních arteriol u kohorty nikdy neléčených pacientů s esenciální hypertenzí a normotenzních kontrol. V této kohortě systolický TK i diastolický TK významně souvisely s WLR retinálních arteriol nezávisle na tradičních KV rizikových faktorech a dalších zmatcích, např. subklinický zánět, endoteliální dysfunkce a příjem soli v potravě. Navíc v této kohortě byla WLR retinálních arteriol vyšší u hypertoniků než u normotenzních subjektů (11).

Rozhodující roli v úsilí o prevenci poškození koncových orgánů hraje renin angiotensinový systém (RAS) díky své dvojí roli v homeostáze soli a vody (krevní tlak) a vaskulární reakci na poranění. Zvýšené mechanické namáhání vaskulatury při vyšším TK může způsobit poranění endoteliální stěny. Aktivace RAS zvyšuje TK a stimuluje lokální zánětlivou reakci k nápravě poranění. Dlouhodobá nebo opakovaná reakce na poranění vede k endoteliální dysfunkci a mikrovaskulárnímu poškození (12), a tím k poškození koncových orgánů. Zvyšující se důkazy tedy nepotlačují, že antihypertenzní léky, které inhibují RAS, mohou poskytovat přírůstkovou ochranu koncových orgánů.

Nedávno jsme ukázali, že pacienti s hypertenzí mají zhoršenou vazodilatační odpověď retinálních arteriol na Flickerlight test – což se zlepšuje po léčbě blokátory receptorů angiotenzinu (ARB) – a mají sníženou aktivitu oxidu dusnatého (NO) v retinálním oběhu, která je normalizovaná po léčbě ARB (13; 14). Stejně tak v předchozí studii analyzující arteriální rezistentní cévy také v systémové cirkulaci jsme zjistili, že na rozdíl od diuretik a placeba zlepšuje valsartan endoteliální funkci a vaskulární vlastnosti (odhadované analýzou pulzní vlny) (15; 16).

Kombinace inhibitorů RAS může poskytnout větší ochranu koncových orgánů než použití jedné ze skupin samostatně. Globální endpointová studie Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) však neprokázala převahu duální blokády RAS (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu a ARB) u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (17). Kombinace ARB a přímých inhibitorů reninu (DRI) se ukázala jako jediná dostupná, validní a inovativní možnost blokování RAS na dvou různých místech (sekvenční blokáda). Studie Aliskiren ve studii Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID) (18) a studie Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) (19) skutečně prokázaly, že DRI aliskiren má další a do určité míry nezávislé účinky na albuminurii a krevní tlak. hypertrofie levé komory, obě známky subklinického orgánového poškození u hypertenze (20).

Nejsou však k dispozici žádné údaje o účincích ARB a DRI na vaskulární vlastnosti v krátkodobém a dlouhodobém horizontu. Abychom uzavřeli tuto mezeru, zaměřujeme se v této studii na vaskulární strukturální a funkční změny, protože vaskulární adaptace na vysoký krevní tlak nastává v časném fázi hypertenzního onemocnění.