Aliskiren in onderzoek naar retinale vasculatuurbehandeling (ARTS)

Hypertensie treft ongeveer een vierde van de wereldbevolking en draagt ​​daarom substantieel bij aan de wereldwijde last van cardiovasculaire (CV) ziekten en eindorgaanschade (1). Daarom is het doel van antihypertensieve therapie een effectieve langdurige verlaging van verhoogde bloeddruk (BP) en preventie van hypertensieve eindorgaanschade en mortaliteit (2).

Veranderingen in de structuur van de kleine slagaders die worden gekenmerkt door een verhoogde wand-lumenverhouding (WLR) zijn kenmerkend voor schade aan doelorganen bij hypertensie. (3; 4). Een klinisch onderzoek naar kleine slagaders verkregen uit gluteale biopsieën van patiënten met hypertensie onthulde dat een verhoogde WLR van subcutane kleine slagaders een van de eerste manifestaties is van doelorgaanschade bij hypertensie die optreedt vóór proteïnurie en cardiale hypertrofie (5). Van klinisch belang is aangetoond dat structurele slagaders van kleine onderhuidse slagaders van prognostische betekenis zijn, met een ongunstige prognose bij proefpersonen met een hogere WLR (6-8). De beoordeling van de arteriolaire structuur van biopsieën van onderhuids weefsel is echter invasief en onpraktisch in de klinische praktijk. Een nieuwe benadering richt zich op structurele parameters van de retinale arteriolen door gebruik te maken van scanning laser Doppler flowmetry (SLDF) met automatische full-field perfusie beeldvormingsanalyses (9). Deze benadering maakt de niet-invasieve beoordeling van zowel de buitendiameter als de binnendiameter van retinale arteriolen in vivo mogelijk en analyseert dus vasculaire remodellering van retinale arteriolen door WLR = (buitendiameter - binnendiameter) / binnendiameter) te berekenen (10).

In een eerdere studie konden we aantonen dat behandelde hypertensieve patiënten met een slechte bloeddrukcontrole een grotere WLR van retinale arteriolen hebben dan degenen met een goede bloeddrukcontrole. Interessant is dat we in dit cohort geen significante relatie vonden tussen BP en WLR van retinale arteriolen met behulp van correlatieanalyses. We hebben geconcludeerd dat dit ontbreken van een relatie mogelijk het gevolg is van de effecten van sommige antihypertensiva op een gunstige invloed op de vasculaire structuur (9). Vervolgens analyseerden we WLR van retinale arteriolen in een cohort van nooit behandelde patiënten met essentiële hypertensie en normotensieve controles. In dit cohort waren zowel systolische bloeddruk als diastolische bloeddruk significant gerelateerd aan WLR van retinale arteriolen, onafhankelijk van traditionele CV risicofactoren en andere confounders, b.v. subklinische ontsteking, endotheliale disfunctie en zoutinname via de voeding. Bovendien was in dit cohort de WLR van retinale arteriolen groter bij hypertensieve dan bij normotensieve proefpersonen (11).

Een cruciale rol bij het voorkomen van schade aan eindorganen speelt het renine-angiotensinesysteem (RAS) vanwege zijn dubbele rol bij de zout- en waterhomeostase (bloeddruk) en de vasculaire respons op letsel. De verhoogde mechanische belasting van het vaatstelsel bij een hogere bloeddruk kan letsel aan de endotheelwand veroorzaken. Activering van het RAS verhoogt de bloeddruk en stimuleert een lokale ontstekingsreactie om de verwonding te herstellen. Een langdurige of herhaalde reactie op een verwonding leidt tot endotheliale disfunctie en microvasculaire schade (12), en daarmee tot schade aan eindorganen. Daarom onderdrukt toenemend bewijs niet dat antihypertensiva die de RAS remmen, incrementele bescherming van de eindorganen kunnen bieden.

Onlangs hebben we aangetoond dat hypertensieve patiënten een verminderde vaatverwijdende respons van retinale arteriolen op de Flickerlight-test hebben - die verbetert na behandeling met angiotensinereceptorblokkers (ARB's) - en een verminderde stikstofmonoxide (NO) -activiteit in de retinale circulatie hebben, die genormaliseerd is na behandeling met ARB's (13; 14). Evenzo ontdekten we in een eerdere studie waarin de arteriële weerstandsvaten in de systemische circulatie werden geanalyseerd dat valsartan, in tegenstelling tot diuretica en placebo, de endotheliale functie en vasculaire eigenschappen verbeterde (geschat door pulsgolfanalyse) (15; 16).

Het combineren van RAS-remmers kan een betere bescherming van de eindorganen bieden dan het gebruik van een van beide klassen alleen. De Lopende Telmisartan alleen en in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) heeft echter niet aangetoond dat de dubbele RAS-blokkade (Angiotensin converting enzyme-remmer en ARB) superieur is bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (17). De combinatie van ARB's en directe renineremmers (DRI's) kwam naar voren als de enige beschikbare, geldige en innovatieve optie om het RAS op twee verschillende plaatsen te blokkeren (sequentiële blokkade). De studie Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID) (18) en de studie Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy (ALLAY) (19) toonden inderdaad aan dat de DRI aliskiren aanvullende en tot op zekere hoogte bloeddrukonafhankelijke effecten heeft op albuminurie en linkerventrikelhypertrofie, beide tekenen van respectievelijk subklinische orgaanschade bij hypertensie (20).

Er zijn echter geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de effecten van ARB's en DRI's op vasculaire eigenschappen op korte en lange termijn. Om deze kloof te dichten, richten we ons in deze studie op vasculaire structurele en functionele veranderingen, aangezien vasculaire aanpassing aan hoge bloeddruk in de vroege stadia plaatsvindt. fase van hypertensieve ziekte.