Účinky imunostimulace s GM-CSF nebo IFN-y na imunoparalýzu po lidské endotoxémii

Lidské tělo zná dvoufázovou imunologickou reakci na sepsi. Nejprve probíhá prozánětlivá reakce, která se vyznačuje uvolňováním prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-α, jako reakce na bakteriální toxiny. Za druhé vzniká protiregulační protizánětlivá reakce. Tato fáze působí jako negativní zpětná vazba na zánět inhibicí prozánětlivých cytokinů. Toto se nazývá "imunoparalýza", výrazný imunosupresivní stav, který činí pacienty náchylnými k oportunním infekcím. Většina septických pacientů přežije počáteční prozánětlivou fázi, ale během této druhé fáze zemře. Výzkum v minulosti ukázal, že imunostimulační léčba pomocí GM-CSF nebo IFN-γ má slibné účinky na prozánětlivou reakci během imunoparalýzy ex vivo . Oba léky jsou známé pro své imunostimulační účinky. Nedávné pilotní studie ukázaly u septických pacientů, že dlouhotrvající deaktivaci monocytů při sepsi ex vivo lze zvrátit těmito dvěma imunostimulancii. Mechanismus a rozsah obnovy imunoparalýzy se však mohou u těchto dvou sloučenin lišit. Dříve bylo prokázáno, že lidská endotoxémie (indukovaná LPS) vede u zdravých jedinců k výrazné imunosupresi, charakterizované přechodným refrakterním stavem k následné expozici LPS (tolerance endotoxinu). V důsledku toho může lidská endotoxémie sloužit jako standardizovaný, kontrolovaný model pro imunoparalýzu vyvolanou sepsí. Až dosud se všechny studie zaměřovaly na toleranci ex vivo. Nedávno jsme však dokázali, že podmínky ex vivo nejsou zcela reprezentativní pro situaci in vivo. Ex vivo tolerance leukocytů k LPS odezní během jednoho dne, zatímco imunoparalýza in vivo přetrvává dva týdny. V tomto projektu budeme zkoumat účinky jak GM-CSF, tak IFN-γ paralelně dvojitě zaslepeným placebem kontrolovaným randomizovaným způsobem na imunoparalýzu po lidské endotoxémii, a to jak in vitro, tak in vivo. V důsledku toho doufáme, že získáme lepší přehled o patofyziologii imunoparalýzy vyvolané sepsí, a vyvineme tak nové imunostimulační terapie, které zlepšují výsledky pacientů.