Die Wirkungen der Immunstimulation mit GM-CSF oder IFN-γ auf die Immunparalyse nach humaner Endotoxämie

Der menschliche Körper kennt eine zweiphasige immunologische Reaktion auf eine Sepsis. Zunächst findet die entzündungsfördernde Reaktion statt, die durch die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen wie TNF-α als Reaktion auf die bakteriellen Toxine gekennzeichnet ist. Zweitens entsteht die gegenregulatorische entzündungshemmende Reaktion. Diese Phase wirkt als negatives Feedback auf die Entzündung durch Hemmung der entzündungsfördernden Zytokine. Dies wird "Immunparalyse" genannt, ein ausgeprägter immunsuppressiver Zustand, der Patienten anfällig für opportunistische Infektionen macht. Die meisten septischen Patienten überleben die anfängliche proinflammatorische Phase, sterben aber während dieser zweiten Phase. Die Forschung in der Vergangenheit hat gezeigt, dass eine immunstimulierende Therapie mit GM-CSF oder IFN-γ vielversprechende Wirkungen auf die proinflammatorische Reaktion während einer Immunparalyse ex vivo hat . Beide Medikamente sind für ihre immunstimulierende Wirkung bekannt. Neuere Pilotstudien haben bei septischen Patienten gezeigt, dass die lang anhaltende Monozytendeaktivierung bei Sepsis ex vivo durch diese beiden Immunstimulanzien rückgängig gemacht werden kann. Jedoch können der Mechanismus und das Ausmaß der Wiederherstellung der Immunparalyse zwischen den beiden Verbindungen unterschiedlich sein. Zuvor wurde gezeigt, dass menschliche Endotoxämie (induziert durch LPS) zu einer ausgeprägten Immunsuppression bei gesunden Personen führt, die durch einen vorübergehenden refraktären Zustand gegenüber einer nachfolgenden LPS-Provokation (Endotoxintoleranz) gekennzeichnet ist. Folglich kann die humane Endotoxämie als standardisiertes, kontrolliertes Modell für eine Sepsis-induzierte Immunparalyse dienen. Bisher konzentrierten sich alle Studien auf die Ex-vivo-Verträglichkeit. Wir haben jedoch kürzlich bewiesen, dass die Ex-vivo-Bedingung nicht vollständig repräsentativ für die In-vivo-Situation ist. Ex vivo löst sich die Leukozytentoleranz gegenüber LPS innerhalb eines Tages auf, während die in vivo-Immunparalyse zwei Wochen anhält. In diesem Projekt werden wir die Wirkungen sowohl von GM-CSF als auch von IFN-γ in einer parallelen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Weise auf die Immunparalyse nach humaner Endotoxämie sowohl in-vitro als auch in vivo untersuchen. Als Ergebnis hoffen wir, mehr Einblick in die Pathophysiologie der Sepsis-induzierten Immunparalyse zu erhalten und dadurch neue immunstimulatorische Therapien zu entwickeln, die das Behandlungsergebnis verbessern