Effektene av immunstimulering med GM-CSF eller IFN-y på immunopalyse etter human endotoksemi

Menneskekroppen kjenner en bifasisk immunologisk reaksjon på sepsis. Først finner den pro-inflammatoriske reaksjonen sted, preget av frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α, som en reaksjon på de bakterielle toksinene. For det andre oppstår den motregulerende antiinflammatoriske reaksjonen. Denne fasen fungerer som negativ tilbakemelding på betennelsen ved å hemme de pro-inflammatoriske cytokinene. Dette kalles "immunopalyse", en uttalt immunsuppressiv tilstand, som gjør pasienter sårbare for opportunistiske infeksjoner. De fleste av de septiske pasientene overlever den innledende pro-inflammatoriske fasen, men dør i denne andre fasen. Tidligere forskning har vist at immunstimulerende terapi med GM-CSF eller IFN-γ har lovende effekter på den pro-inflammatoriske reaksjonen under immunparalyse ex vivo . Begge legemidlene er kjent for sine immunstimulerende effekter. Nyere pilotstudier har vist hos septiske pasienter at langvarig monocyttdeaktivering i sepsis ex vivo kan reverseres av disse to immunstimulantene. Mekanismen og omfanget av utvinning av immunparalyse kan imidlertid være forskjellig mellom de to forbindelsene. Tidligere har det blitt vist at human endotoksemi (indusert av LPS) fører til markert immunsuppresjon hos friske individer, karakterisert ved en forbigående refraktær tilstand til en påfølgende LPS-utfordring (endotoksintoleranse). Følgelig kan human endotoksemi tjene som en standardisert, kontrollert modell for sepsis-indusert immunparalyse. Til nå har alle studier fokusert på ex vivo-toleransen. Imidlertid har vi nylig bevist at ex vivo-tilstanden ikke er helt representativ for in vivo-situasjonen. Ex vivo forsvinner leukocytt-toleranse mot LPS i løpet av én dag, mens in vivo-immunopalysen vedvarer i to uker. I dette prosjektet vil vi undersøke effektene av både GM-CSF og IFN-γ på en parallell dobbeltblind placebokontrollert randomisert måte på immunopalysen etter human endotoksemi, både in vitro og in vivo. Som et resultat håper vi å få mer innsikt i patofysiologien til sepsis-indusert immunparalyse og derved utvikle nye immunstimulerende terapier som forbedrer pasientresultatet