Wpływ immunostymulacji GM-CSF lub IFN-γ na porażenie immunologiczne po endotoksemii u ludzi

Organizm ludzki zna dwufazową reakcję immunologiczną na sepsę. Najpierw zachodzi reakcja prozapalna, naznaczona uwolnieniem cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, jako reakcja na toksyny bakteryjne. Po drugie, powstaje przeciwregulacyjna reakcja przeciwzapalna. Ta faza działa jako negatywne sprzężenie zwrotne na stan zapalny poprzez hamowanie cytokin prozapalnych. Nazywa się to „immunoparaliżem”, wyraźnym stanem immunosupresyjnym, który czyni pacjentów podatnymi na infekcje oportunistyczne. Większość pacjentów z sepsą przeżywa początkową fazę prozapalną, ale umiera podczas tego drugiego etapu. Badania przeprowadzone w przeszłości wykazały, że terapia immunostymulująca GM-CSF lub IFN-γ ma obiecujący wpływ na reakcję prozapalną podczas porażenia immunologicznego ex vivo . Oba leki są znane ze swojego działania immunostymulującego. Niedawne badania pilotażowe wykazały u pacjentów z posocznicą, że długotrwałą dezaktywację monocytów w sepsie ex vivo można odwrócić za pomocą tych dwóch immunostymulantów. Jednak mechanizm i stopień powrotu do zdrowia porażenia immunologicznego mogą być różne w przypadku tych dwóch związków. Wcześniej wykazano, że ludzka endotoksemia (indukowana przez LPS) prowadzi do znacznej immunosupresji u zdrowych osobników, charakteryzującej się przejściowym stanem oporności na kolejną prowokację LPS (tolerancja na endotoksyny). W konsekwencji ludzka endotoksemia może służyć jako znormalizowany, kontrolowany model immunoparaliżu wywołanego sepsą. Do tej pory wszystkie badania koncentrowały się na tolerancji ex vivo. Jednak ostatnio udowodniliśmy, że warunki ex vivo nie są całkowicie reprezentatywne dla sytuacji in vivo. Ex vivo tolerancja leukocytów na LPS ustępuje w ciągu jednego dnia, podczas gdy in vivo porażenie immunologiczne utrzymuje się przez dwa tygodnie. W tym projekcie zbadamy wpływ zarówno GM-CSF, jak i IFN-γ w równoległym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, randomizowanym sposobie na porażenie immunologiczne po endotoksemii u ludzi, zarówno in vitro, jak i in vivo. W rezultacie mamy nadzieję uzyskać lepszy wgląd w patofizjologię porażenia immunologicznego wywołanego przez sepsę, a tym samym opracować nowe terapie immunostymulujące, które poprawią wyniki leczenia pacjentów