Virkningerne af immunstimulering med GM-CSF eller IFN-y på immunopalyse efter human endotoksæmi
26. juni 2013 opdateret af: Peter Pickkers, Radboud University Medical Center
Virkningerne af immunstimulering med GM-CSF eller IFN-y på immunopalyse efter human endotoksæmi. En parallel randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse
Den menneskelige krop kender en bifasisk immunologisk reaktion på sepsis.
Først finder den pro-inflammatoriske reaktion sted, præget af frigivelsen af pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α, som en reaktion på de bakterielle toksiner.
For det andet opstår den modregulerende antiinflammatoriske reaktion.
Denne fase fungerer som negativ feedback på inflammationen ved hæmning af de pro-inflammatoriske cytokiner.
Dette kaldes "immunoparalyse", en udtalt immunsuppressiv tilstand, som gør patienter sårbare over for opportunistiske infektioner.
De fleste af de septiske patienter overlever den indledende pro-inflammatoriske fase, men dør i denne anden fase. Tidligere forskning har vist, at immunstimulerende terapi med GM-CSF eller IFN-γ har lovende effekter på den pro-inflammatoriske reaktion under immunparalyse ex vivo .
Begge lægemidler er kendt for deres immunstimulerende virkning.
Nylige pilotundersøgelser har vist i septiske patienter, at langvarig monocytdeaktivering i sepsis ex vivo kan vendes af disse to immunstimulerende midler.
Mekanismen og omfanget af genopretning af immunparalyse kan dog være forskellig mellem de to forbindelser.
Tidligere er det blevet vist, at human endotoksæmi (induceret af LPS) fører til markant immunsuppression hos raske individer, karakteriseret ved en forbigående refraktær tilstand til en efterfølgende LPS-udfordring (endotoksin-tolerance).
Som følge heraf kan human endotoksæmi tjene som en standardiseret, kontrolleret model for sepsis-induceret immunparalyse.
Indtil nu har alle undersøgelser fokuseret på ex vivo-tolerance.
Imidlertid har vi for nylig bevist, at ex vivo-tilstanden ikke er fuldstændig repræsentativ for in vivo-situationen.
Ex vivo forsvinder leukocyttolerance over for LPS inden for en dag, mens in vivo-immunopalysen varer i to uger.
I dette projekt vil vi undersøge virkningerne af både GM-CSF og IFN-γ på en parallel dobbeltblind placebokontrolleret randomiseret måde på immunopalysen efter human endotoksæmi, både in vitro og in vivo.
Som et resultat håber vi at få mere indsigt i patofysiologien af sepsis-induceret immunopalyse og derved udvikle nye immunstimulerende terapier, der forbedrer patientens resultat
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
18
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Holland, 6500 HB
- Radboud University Nijmegen Medical Centre
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år til 35 år (VOKSEN)
Tager imod sunde frivillige
Ja
Køn, der er berettiget til at studere
Han
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Sunde mandlige frivillige
Ekskluderingskriterier:
- seropositivitet for markører for hepatitis B eller HIV-infektion eller sygehistorie for enhver anden åbenlys sygdom forbundet med immundefekt
- Brug af medicin eller medicin
- en anamnese med bivirkning eller overfølsomhed over for GM-CSF/IFN-γ
- Rygning.
- Tidligere spontant vagalt kollaps.
- Anamnese, tegn eller symptomer på hjertekarsygdomme.
- (Familie) historie med myokardieinfarkt eller slagtilfælde under 65 år.
- Hjerteledningsabnormiteter på EKG'et bestående af en 2. grads atrioventrikulær blok eller en kompleks bundtgrenblok.
- Hypertension (defineret som RR systolisk > 160 eller RR diastolisk > 90) eller hypotension (defineret som RR systolisk < 100 eller RR diastolisk < 50).
- Nedsat nyrefunktion (defineret som plasmakreatinin >120 μmol/l).
- Leverenzym abnormiteter eller positiv hepatitis serologi.
- Febersygdom i ugen før LPS-udfordringen
- Deltagelse i et lægemiddelforsøg eller donation af blod 3 måneder før LPS-udfordringen.
- Kronisk hikke (defineret som hikke længere end 15 minutter inden for de seneste 6 måneder)
- Eksisterende muskelsygdom (medfødt eller erhvervet) eller sygdomme/lidelser vides at være forbundet med myopati, herunder diabetes og autoimmune sygdomme.
- Præ-eksisterende lungesygdom
- Øvre luftveje / esophageal patologi
- Nylig (< 1 måned) næseblødning
- Freniske nervelæsioner
- Eventuelle metaller i kroppen (pacemaker, splinter, metalsting)
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: PARALLEL
- Maskning: DOBBELT
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: placebo
LPS vil blive administreret to gange på dag 1 og 7.
I mellemtiden vil placebo blive administreret subkutant på dag 2, 4 og 6.
|
2 ng/kg E.coli referenceendotoksin 11:H 10:K negativ intravenøst
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: GM-CSF
LPS vil blive administreret to gange på dag 1 og 7.
I mellemtiden vil GM-CSF blive administreret subkutant på dag 2, 4 og 6.
|
2 ng/kg E.coli referenceendotoksin 11:H 10:K negativ intravenøst
GM-CSF (4 mikrogram/kg/dag subkutant) på dag 2, 4 og 6.
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: IFN-y
LPS vil blive administreret to gange på dag 1 og 7.
I mellemtiden vil IFN-Y blive administreret subkutant på dag 2, 4 og 6.
|
2 ng/kg E.coli referenceendotoksin 11:H 10:K negativ intravenøst
IFN-Y (100 mikrogram/dag, subkutant) på dag 2, 4 og 6.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-y på udviklingen af in vivo immunparalyse induceret af eksperimentel human endotoksæmi
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
Dette vil blive bestemt ved at måle plasmaniveauer af forskellige pro- og antiinflammatoriske cytokiner og vurdere forskellen i det LPS-inducerede cytokinrespons mellem dag 1 og 7
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Virkningerne af GM-CSF/IFN-y på leukocytters ex-vivo-reaktionsevne over for forskellige inflammatoriske stimuli
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-y på monocyt-HLA-DR-ekspression
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-y på transkriptionelle veje af leukocytter (qPCR og mikroarray)
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-y på urinmarkører for tubulær skade
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
Effekten af LPS på twitch transdiaphragmatic tryk
Tidsramme: 1 dag
|
1 dag
|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-γ på kliniske symptomer (sygdomsscore, middelarterielt tryk, hjertefrekvens og temperatur)
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
virkningerne af GM-CSF/IFN-γ på ændringer i fænotype og genekspression forårsaget af andre mekanismer end ændringer i den underliggende DNA-sekvens
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
Beta 2 Glycoprotein og blodplade-monocyt interaktioner efter LPS
Tidsramme: 1 dag
|
1 dag
|
|
Makrofagdifferentiering
Tidsramme: 1 dag
|
1 dag
|
|
Immunsuppressive neutrofile populationer
Tidsramme: 1 uge (dag 1 - dag 8)
|
1 uge (dag 1 - dag 8)
|
|
Blodets viskositet
Tidsramme: 1 dag
|
1 dag
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Peter Pickkers, Prof, MD, PhD, Radboud University Nijmegen Medical Centre, The Netherlands
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart
1. maj 2011
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
1. november 2011
Studieafslutning (FAKTISKE)
1. november 2011
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
19. maj 2011
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
15. juni 2011
Først opslået (SKØN)
16. juni 2011
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (SKØN)
27. juni 2013
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
26. juni 2013
Sidst verificeret
1. juni 2013
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NL36068.091.11 BI
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .