De effecten van immunostimulatie met GM-CSF of IFN-y op immunoparalyse na humane endotoxemie

Het menselijk lichaam kent een bifasische immunologische reactie op sepsis. Eerst vindt de pro-inflammatoire reactie plaats, gekenmerkt door het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, als reactie op de bacteriële toxines. Ten tweede ontstaat de antiregulerende ontstekingsreactie. Deze fase werkt als negatieve feedback op de ontsteking door remming van de pro-inflammatoire cytokines. Dit wordt "immunoparalyse" genoemd, een uitgesproken immunosuppressieve toestand, die patiënten kwetsbaar maakt voor opportunistische infecties. De meeste septische patiënten overleven de initiële pro-inflammatoire fase, maar sterven tijdens deze tweede fase. Onderzoek in het verleden heeft aangetoond dat immunostimulerende therapie met GM-CSF of IFN-γ veelbelovende effecten heeft op de pro-inflammatoire reactie tijdens immunoparalyse ex vivo . Beide medicijnen staan ​​bekend om hun immunostimulerende effecten. Recente pilootstudies hebben bij septische patiënten aangetoond dat langdurige deactivering van monocyten bij sepsis ex vivo kan worden teruggedraaid door deze twee immunostimulantia. Het mechanisme en de mate van herstel van immunoparalyse kunnen echter verschillen tussen de twee verbindingen. Eerder is aangetoond dat menselijke endotoxemie (geïnduceerd door LPS) leidt tot duidelijke immunosuppressie bij gezonde individuen, gekenmerkt door een voorbijgaande refractaire toestand voor een daaropvolgende LPS-uitdaging (endotoxinetolerantie). Bijgevolg kan menselijke endotoxemie dienen als een gestandaardiseerd, gecontroleerd model voor door sepsis geïnduceerde immunoparalyse. Tot nu toe hebben alle studies zich gericht op de ex vivo tolerantie. We hebben echter onlangs bewezen dat de ex vivo conditie niet volledig representatief is voor de in vivo situatie. Ex vivo verdwijnt de leukocytentolerantie voor LPS binnen één dag, terwijl de in vivo immunoverlamming twee weken aanhoudt. In dit project zullen we de effecten van zowel GM-CSF als IFN-γ onderzoeken op een parallelle, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde manier op de immunoparalyse na humane endotoxemie, zowel in vitro als in vivo. Hierdoor hopen we meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van sepsis-geïnduceerde immunoparalyse en daardoor nieuwe immunostimulerende therapieën te ontwikkelen die de uitkomst voor de patiënt verbeteren