Эффекты иммуностимуляции GM-CSF или IFN-γ на иммунопаралич после эндотоксемии человека

Человеческому организму известна двухфазная иммунологическая реакция на сепсис. Во-первых, имеет место провоспалительная реакция, отмеченная высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, как реакция на бактериальные токсины. Во-вторых, возникает встречная регуляторная противовоспалительная реакция. Эта фаза действует как отрицательная обратная связь на воспаление путем ингибирования провоспалительных цитокинов. Это называется «иммунопаралич», выраженное иммуносупрессивное состояние, которое делает пациентов уязвимыми для оппортунистических инфекций. Большинство пациентов с сепсисом переживают начальную провоспалительную фазу, но умирают во время этой второй стадии. Прошлые исследования показали, что иммуностимулирующая терапия GM-CSF или IFN-γ оказывает многообещающее влияние на провоспалительную реакцию во время иммунопаралича ex vivo. . Оба препарата известны своим иммуностимулирующим действием. Недавние пилотные исследования показали, что у пациентов с сепсисом длительная дезактивация моноцитов при сепсисе ex vivo может быть обращена вспять этими двумя иммуностимуляторами. Однако механизм и степень восстановления иммунопаралича могут различаться между этими двумя соединениями. Ранее было показано, что эндотоксемия человека (вызванная ЛПС) приводит к выраженной иммуносупрессии у здоровых людей, характеризующейся временным рефрактерным состоянием к последующему заражению ЛПС (толерантность к эндотоксину). Следовательно, эндотоксемия человека может служить стандартизированной контролируемой моделью иммунопаралича, вызванного сепсисом. До сих пор все исследования были сосредоточены на толерантности ex vivo. Однако недавно мы доказали, что условия ex vivo не полностью репрезентативны для ситуации in vivo. Ex vivo толерантность лейкоцитов к ЛПС исчезает в течение одного дня, в то время как иммунопаралич in vivo сохраняется в течение двух недель. В этом проекте мы будем исследовать эффекты как GM-CSF, так и IFN-γ параллельным двойным слепым плацебо-контролируемым рандомизированным способом на иммунопаралич после эндотоксемии человека, как in vitro, так и in vivo. В результате мы надеемся получить более глубокое представление о патофизиологии иммунопаралича, вызванного сепсисом, и тем самым разработать новые иммуностимулирующие методы лечения, улучшающие результаты лечения пациентов.