Los efectos de la inmunoestimulación con GM-CSF o IFN-y en la inmunoparálisis posterior a la endotoxemia humana

El cuerpo humano conoce una reacción inmunológica bifásica a la sepsis. En primer lugar, tiene lugar la reacción proinflamatoria, marcada por la liberación de citocinas proinflamatorias como el TNF-α, como reacción a las toxinas bacterianas. En segundo lugar, surge la reacción antiinflamatoria contrarreguladora. Esta fase actúa como retroalimentación negativa sobre la inflamación mediante la inhibición de las citocinas proinflamatorias. Esto se llama "inmunoparálisis", un estado inmunosupresor pronunciado que hace que los pacientes sean vulnerables a las infecciones oportunistas. La mayoría de los pacientes sépticos sobreviven a la fase proinflamatoria inicial, pero mueren durante esta segunda etapa. Investigaciones anteriores han demostrado que la terapia inmunoestimuladora con GM-CSF o IFN-γ tiene efectos prometedores sobre la reacción proinflamatoria durante la inmunoparálisis ex vivo. . Ambos fármacos son conocidos por sus efectos inmunoestimuladores. Estudios piloto recientes han demostrado en pacientes sépticos que estos dos inmunoestimulantes pueden revertir la desactivación de monocitos de larga duración en la sepsis ex vivo. Sin embargo, el mecanismo y el grado de recuperación de la inmunoparálisis pueden ser diferentes entre los dos compuestos. Anteriormente se ha demostrado que la endotoxemia humana (inducida por LPS) conduce a una marcada inmunosupresión en individuos sanos, caracterizada por un estado refractario transitorio a un desafío posterior con LPS (tolerancia a la endotoxina). En consecuencia, la endotoxemia humana puede servir como un modelo estandarizado y controlado para la inmunoparálisis inducida por sepsis. Hasta ahora, todos los estudios se han centrado en la tolerancia ex vivo. Sin embargo, hemos demostrado recientemente que la condición ex vivo no es completamente representativa de la situación in vivo. Ex vivo, la tolerancia de los leucocitos al LPS se resuelve en un día, mientras que la inmunoparálisis in vivo persiste durante dos semanas. En este proyecto, investigaremos los efectos tanto de GM-CSF como de IFN-γ de manera aleatoria, doble ciego y controlada con placebo en la inmunoparálisis que sigue a la endotoxemia humana, tanto in vitro como in vivo. Como resultado, esperamos obtener más información sobre la fisiopatología de la inmunoparálisis inducida por sepsis y, por lo tanto, desarrollar nuevas terapias inmunoestimuladoras que mejoren el resultado del paciente.