Os efeitos da imunoestimulação com GM-CSF ou IFN-y na imunoparalisia após endotoxemia humana

O corpo humano conhece uma reação imunológica bifásica à sepse. Primeiro, ocorre a reação pró-inflamatória, marcada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α, como reação às toxinas bacterianas. Em segundo lugar, surge a reação anti-inflamatória contra-reguladora. Esta fase atua como feedback negativo sobre a inflamação pela inibição das citocinas pró-inflamatórias. Isso é chamado de "imunoparalisia", um estado imunossupressor pronunciado, que torna os pacientes vulneráveis ​​a infecções oportunistas. A maioria dos pacientes sépticos sobrevive à fase pró-inflamatória inicial, mas morre durante esse segundo estágio. Pesquisas anteriores mostraram que a terapia imunoestimulante com GM-CSF ou IFN-γ tem efeitos promissores na reação pró-inflamatória durante a imunoparalisia ex vivo . Ambas as drogas são conhecidas por seus efeitos imunoestimulantes. Estudos piloto recentes mostraram em pacientes sépticos que a desativação de monócitos de longa duração na sepse ex vivo pode ser revertida por esses dois imunoestimulantes. No entanto, o mecanismo e a extensão da recuperação da imunoparalisia podem ser diferentes entre os dois compostos. Anteriormente, foi demonstrado que a endotoxemia humana (induzida por LPS) leva a imunossupressão acentuada em indivíduos saudáveis, caracterizada por um estado refratário transitório a um subsequente desafio de LPS (tolerância à endotoxina). Consequentemente, a endotoxemia humana pode servir como um modelo padronizado e controlado para imunoparalisia induzida por sepse. Até agora, todos os estudos se concentraram na tolerância ex vivo. No entanto, provamos recentemente que a condição ex vivo não é completamente representativa da situação in vivo. Ex vivo, a tolerância dos leucócitos ao LPS se resolve em um dia, enquanto a imunoparalisia in vivo persiste por duas semanas. Neste projeto, investigaremos os efeitos do GM-CSF e do IFN-γ de forma paralela, duplo-cega e randomizada controlada por placebo na imunoparalisia após endotoxemia humana, tanto in vitro quanto in vivo. Como resultado, esperamos obter mais informações sobre a fisiopatologia da imunoparalisia induzida por sepse e, assim, desenvolver novas terapias imunoestimulantes que melhorem o resultado do paciente