Neoadjuvantní terapie s anastrozolem plus pazopanib ve stadiu II a III ER+ rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni dodržovat léčbu a sledování; postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou v rámci screeningových nebo výchozích časových rámců stanovených protokolem a ekvivalentní podle specifikací v protokolu; také upozorňujeme, že je stále vyžadováno písemné zřeknutí se/schválení od zkoušejícího/sponzora
• Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+), HER2 negativní, s onemocněním klinického stadia II nebo III
• Stupeň IIA T0-1 N1 M0, T2 N0 M0, OR
• Stupeň IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0 NEBO
• Stupeň IIIA T0-2 N2 M0, T3 N1-2 M0, OR
• Stupeň IIIB T4 N0-2 M0
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Žádné známky vzdáleného metastatického onemocnění
• Základní skóre Oncotype DX 29 nebo nižší; pacienti se známým skóre recidivy Oncotype DX (RS) 30 nebo vyšším nejsou způsobilí
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 10 g/dl (5,6 mmol/l); subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2 x horní hranice normálu (ULN); subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN; současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN není povoleno
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl (133 umol/l) nebo, pokud > 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu (CLCR) >= 50 ml/min
• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1; je-li UPC >= 1, pak musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči; subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé
• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud:
• Je po menopauze
• Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)
• Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT; pacientky budou muset před zahájením léčby vysadit HRT alespoň 2 týdny

Kritéria vyloučení:

• Předchozí malignita; poznámka: způsobilí jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění déle než 5 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem
• Známé vzdálené metastázy na jakémkoli místě; anamnéza nebo klinické známky metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy
• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:
• Aktivní peptický vřed
• Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
• Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), popř
• Jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 28 dnů od registrace do studie; klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání hodnoceného přípravku, včetně, ale bez omezení na:
• Malabsorpční syndrom
• Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Přítomnost nekontrolované infekce
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce
• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během 6 měsíců od registrace do studie:
• Srdeční angioplastika nebo stentování
• Infarkt myokardu
• Nestabilní angina pectoris
• Operace bypassu koronární tepny
• Symptomatické onemocnění periferních cév
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >= 90 mmHg]; poznámka: zahájení úpravy antihypertenzní medikace (léků) je povoleno před vstupem do studie
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčené hluboké žilní trombózy (DVT) během posledních 6 měsíců od registrace do studie; poznámka: způsobilí jsou jedinci s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů registrace do studie
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma do 28 dnů od registrace do studie před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velké)
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
• Hemoptýza do 8 týdnů od registrace do studie
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• Léčba kteroukoli z následujících protirakovinných terapií pro současnou diagnózu estrogen-pozitivního karcinomu prsu stadia 2-3:
• Radiační terapie, operace nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazopanibu NEBO
• Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, experimentální léčba nebo hormonální léčba během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie
• Souběžné protirakovinné terapie nejsou povoleny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pazopanib nebo anastrozol použitý ve studii
• Současné užívání léků nebo látek, které jsou inhibitory nebo induktory silných inhibitorů CYP3A4, je nevhodné
• Současné užívání: současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, klarithromycin) mohou zvyšovat koncentrace pazopanibu a je třeba se jim vyhnout; pokud je opodstatněné současné podávání silného inhibitoru CYP3A4, snižte dávku pazopanibu na 400 mg; pokud se během léčby objeví nežádoucí účinky, může být nutné další snížení dávky; předpokládá se, že tato dávka upraví AUC pazopanibu na rozmezí pozorované bez inhibitorů; neexistují však žádné klinické údaje o této úpravě dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A4; je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě, protože inhibuje aktivitu CYP3A4 a může také zvýšit plazmatické koncentrace pazopanibu
• Současné silné induktory CYP3A4: současné užívání silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin) může snížit koncentrace pazopanibu a je třeba se mu vyhnout