Terapia neoadyuvante con anastrozol más pazopanib en cáncer de mama estadio II y III ER+

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento; Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos estén dentro de los marcos de tiempo de detección o de referencia determinados por el protocolo, y equivalentes. a las especificaciones del protocolo; también tenga en cuenta que aún se requiere una renuncia/aprobación por escrito del Investigador/Patrocinador
• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER+), negativo para HER2, con enfermedad en estadio clínico II o III
• Etapa IIA T0-1 N1 M0, T2 N0 M0, O
• Estadio IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0 O
• Estadio IIIA T0-2 N2 M0, T3 N1-2 M0, O
• Estadio IIIB T4 N0-2 M0
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia
• Puntuación inicial de Oncotype DX de 29 o menos; los pacientes con una puntuación de recurrencia (RS) conocida de Oncotype DX de 30 o más no son elegibles
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 10 g/dL (5,6 mmol/L); los sujetos pueden no haber recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) = < 1,2 x límite superior de la normalidad (ULN); los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x LSN; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl (133 umol/l) o, si > 1,5 mg/dl: aclaramiento de creatinina calculado (CLCR) >= 50 ml/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1; si UPC >= 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es:
• es posmenopáusica
• Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (HRT) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH; se requerirá que los pacientes no tomen TRH durante al menos 2 semanas antes de iniciar la terapia

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna previa; nota: los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante >= 5 años, o los sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
• Metástasis a distancia conocidas en cualquier sitio; antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea
• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:
• Enfermedad de úlcera péptica activa
• Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
• Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), o
• Otras condiciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio; anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:
• Síndrome de malabsorción
• Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Presencia de infección no controlada
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett
• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 6 meses posteriores al registro en el estudio:
• Angioplastia cardíaca o colocación de stent
• Infarto de miocardio
• angina inestable
• Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
• Enfermedad vascular periférica sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de >= 90 mmHg]; nota: se permite el inicio del ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses desde el registro en el estudio; nota: los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas antes de registrarse en el estudio son elegibles
• Cirugía mayor anterior o trauma dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio antes de la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Hemoptisis dentro de las 8 semanas posteriores al registro en el estudio
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer para el diagnóstico actual de carcinoma de mama con estrógeno positivo en estadio 2-3:
• Radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O
• Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia
• No se permiten terapias anticancerígenas concomitantes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pazopanib o anastrozol utilizados en el estudio
• El uso concomitante de medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de inhibidores potentes de CYP3A4 no es elegible
• Concomitante: el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ketoconazol, ritonavir, claritromicina) pueden aumentar las concentraciones de pazopanib y deben evitarse; si se justifica la coadministración de un inhibidor potente de CYP3A4, reduzca la dosis de pazopanib a 400 mg; pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosis si se producen efectos adversos durante el tratamiento; se prevé que esta dosis ajuste el AUC de pazopanib al rango observado sin inhibidores; sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4; Se debe evitar el jugo de toronja ya que inhibe la actividad de CYP3A4 y también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de pazopanib.
• Inductor potente concomitante de CYP3A4: el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (p. rifampicina) puede disminuir las concentraciones de pazopanib y debe evitarse