Terapia neo-adiuvante con anastrozolo più pazopanib nel carcinoma mammario in stadio II e III ER+

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up; le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure rientrino nei tempi di screening o di base stabiliti dal protocollo e equivalenti alle specifiche del protocollo; si noti inoltre che è ancora necessaria una rinuncia/approvazione scritta da parte dello sperimentatore/sponsor
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER+), HER2 negativo, con malattia in stadio clinico II o III
• Stadio IIA T0-1 N1 M0, T2 N0 M0, OR
• Stadio IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0 OR
• Stadio IIIA T0-2 N2 M0, T3 N1-2 M0, OR
• Stadio IIIB T4 N0-2 M0
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Nessuna evidenza di malattia metastatica a distanza
• Punteggio Oncotype DX al basale di 29 o inferiore; i pazienti con punteggio di recidiva Oncotype DX (RS) noto di 30 o superiore non sono idonei
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 10 g/dL (5,6 mmol/L); i soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione entro 7 giorni dalla valutazione dello screening
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,2 x limite superiore della norma (ULN); i soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN; non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) o, se > 1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata (CLCR) >= 50 mL/min
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1; se UPC >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è:
• È post-menopausa
• I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in casi discutibili, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• I soggetti che utilizzano la TOS devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto evidenza documentata di menopausa basata sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della TOS; i pazienti dovranno interrompere la terapia ormonale sostitutiva per almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia

Criteri di esclusione:

• precedente malignità; nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da>= 5 anni, o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
• Metastasi a distanza note in qualsiasi sito; anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:
• Ulcera peptica attiva
• Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
• Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn), o
• Altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni dalla registrazione allo studio; anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale, inclusi, ma non limitati a:
• Sindrome da malassorbimento
• Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue
• Presenza di infezione incontrollata
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett
• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 6 mesi dalla registrazione allo studio:
• Angioplastica cardiaca o stent
• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
• Malattia vascolare periferica sintomatica
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 90 mm Hg]; nota: l'inizio dell'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi dalla registrazione allo studio; nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane dalla registrazione allo studio
• Precedente intervento chirurgico o trauma maggiore entro 28 giorni dalla registrazione allo studio prima della prima dose del farmaco in studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate importanti)
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Emottisi entro 8 settimane dalla registrazione allo studio
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali per l'attuale diagnosi di carcinoma mammario positivo agli estrogeni in stadio 2-3:
• Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib OPPURE
• Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib
• Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, eccetto l'alopecia
• Non sono ammesse terapie antitumorali concomitanti
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Pazopanib o Anastrozolo utilizzati nello studio
• L'uso concomitante di farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori di forti inibitori del CYP3A4 non sono ammissibili
• Concomitante: l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir, claritromicina) possono aumentare le concentrazioni di pazopanib e devono essere evitati; se è giustificata la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4, ridurre la dose di pazopanib a 400 mg; possono essere necessarie ulteriori riduzioni della dose se si verificano effetti avversi durante la terapia; si prevede che questa dose aggiusti l'AUC di pazopanib al range osservato senza inibitori; tuttavia, non ci sono dati clinici con questo aggiustamento della dose nei pazienti che ricevono forti inibitori del CYP3A4; il succo di pompelmo deve essere evitato poiché inibisce l'attività del CYP3A4 e può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib
• Forte induttore concomitante del CYP3A4: l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) può ridurre le concentrazioni di pazopanib e deve essere evitato