Neoadjuvante Therapie mit Anastrozol plus Pazopanib bei ER+-Brustkrebs im Stadium II und III

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Beurteilungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten; Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, bildgebende Untersuchung) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung eingeholt wurden, können für Screening- oder Baseline-Zwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren innerhalb des im Protokoll festgelegten Screening- oder Baseline-Zeitrahmens liegen und gleichwertig sind gemäß den Vorgaben im Protokoll; Beachten Sie außerdem, dass weiterhin eine schriftliche Verzichtserklärung/Genehmigung des Prüfarztes/Sponsors erforderlich ist
• Histologisch bestätigte Diagnose von Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem Brustkrebs im klinischen Stadium II oder III
• Stufe IIA T0-1 N1 M0, T2 N0 M0, OR
• Stufe IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0 ODER
• Stufe IIIA T0-2 N2 M0, T3 N1-2 M0, ODER
• Stufe IIIB T4 N0-2 M0
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Keine Hinweise auf eine Fernmetastasierung
• Baseline-Oncotype-DX-Score von 29 oder niedriger; Patienten mit einem bekannten Oncotype-DX-Rezidiv-Score (RS) von 30 oder mehr sind nicht teilnahmeberechtigt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 10 g/dl (5,6 mmol/l); Die Probanden hatten möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR) =< 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Probanden, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, sind berechtigt, wenn ihr INR stabil ist und im empfohlenen Bereich für das gewünschte Maß an Antikoagulation liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN; Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN sind nicht zulässig
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (133 umol/L) oder, wenn > 1,5 mg/dL: berechnete Kreatinin-Clearance (CLCR) >= 50 ml/min
• Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPC) < 1; wenn UPC >= 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden; Die Probanden müssen einen 24-Stunden-Urinproteinwert von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein
• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen, wenn sie:
• Ist postmenopausal
• Personen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen über einen Zeitraum von >= 1 Jahr hinweg ein vollständiges Ausbleiben der Menstruation erlebt haben und älter als 45 Jahre sein. ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von > 40 mIU/ml haben und ein Östradiolwert < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)
• Bei Probanden, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation seit >= 1 Jahr völlig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER es müssen vor Beginn der HRT dokumentierte Hinweise auf eine Menopause auf der Grundlage der FSH- und Östradiolkonzentrationen vorliegen. Die Patienten müssen vor Beginn der Therapie mindestens zwei Wochen lang keine Hormonersatztherapie mehr anwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Malignität; Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine andere bösartige Erkrankung hatten und seit >= 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms
• Bekannte Fernmetastasen an beliebiger Stelle; Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose
• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Aktive Magengeschwürerkrankung
• Bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsrisiko
• Entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder
• Andere Magen-Darm-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
• Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung für die Studie; klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Malabsorptionssyndrom
• Große Resektion des Magens oder Dünndarms
• Vorliegen einer unkontrollierten Infektion
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel
• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung für die Studie:
• Kardiale Angioplastie oder Stenting
• Herzinfarkt
• Instabile Angina pectoris
• Koronararterien-Bypass-Operation
• Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA)
• Schlecht kontrollierte Hypertonie [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von >= 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von >= 90 mmHg]; Hinweis: Der Beginn der Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studienbeginn zulässig
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate nach Registrierung in der Studie; Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit kürzlich aufgetretener TVT, die seit mindestens 6 Wochen nach der Registrierung für die Studie mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden
• Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung für die Studie vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als schwerwiegend)
• Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese
• Hämoptyse innerhalb von 8 Wochen nach Anmeldung zur Studie
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder anderen Vorerkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten
• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien bei aktueller Diagnose eines östrogenpositiven Brustkarzinoms im Stadium 2–3:
• Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisierung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Pazopanib ODER
• Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis Pazopanib
• Jegliche anhaltende Toxizität aufgrund einer früheren Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad zunimmt, mit Ausnahme von Alopezie
• Begleitende Krebstherapien sind nicht zulässig
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pazopanib oder Anastrozol zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden
• Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die starke CYP3A4-Inhibitoren hemmen oder induzieren, ist nicht zulässig
• Begleitend: Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) können die Pazopanib-Konzentration erhöhen und sollten vermieden werden; Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors gerechtfertigt ist, reduzieren Sie die Pazopanib-Dosis auf 400 mg. Weitere Dosisreduktionen können erforderlich sein, wenn während der Therapie Nebenwirkungen auftreten. Es wird erwartet, dass diese Dosis die AUC von Pazopanib an den ohne Inhibitoren beobachteten Bereich anpasst; Es liegen jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung bei Patienten vor, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Grapefruitsaft sollte vermieden werden, da er die CYP3A4-Aktivität hemmt und auch die Plasmakonzentrationen von Pazopanib erhöhen kann
• Gleichzeitiger starker CYP3A4-Induktor: Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin) kann die Pazopanib-Konzentration senken und sollte vermieden werden