Vliv vzdáleného ischemického preconditioningu na výskyt fibrilace síní u pacientů podstupujících bypass koronární tepny

Fibrilace síní je nejčastější arytmickou komplikací po bypassu koronární artérie (CABG) (1). Zůstává náročné na prevenci, léčbu nebo vyléčení (2). Přispívá ke zvýšené mortalitě (3), srdečnímu selhání (4), cévní mozkové příhodě (5), prodloužení doby hospitalizace, opětovnému přijetí na jednotku intenzivní péče a nákladům na léčbu (6). Patogeneze fibrilace síní (FS) po kardiochirurgickém výkonu je považována za multifaktoriální. Některé z faktorů zahrnují předoperační stav pacienta, věk a již existující abnormality elektrokardiogramu [7]. Klíčovou roli hraje také intraoperační stres v důsledku výskytu reperfuze, zánětu, oxidačního stresu nebo hemostázy (8, 9). Po operaci se téměř všechny epizody FS objevují během prvních 6 dnů po kardiochirurgickém výkonu, s maximální incidencí druhý nebo třetí pooperační den, který se shoduje s vrcholem systémového zánětu způsobeného operací a natažením síní [10].

Přes zlepšení medikamentózní terapie, chirurgické techniky a anestezie se AF vyskytuje u 25–40 % pacientů podstupujících CABG (1, 11). Nedávná metaanalýza však ukázala, že farmakologická terapie, která snižuje pooperační FS, zkracuje délku pobytu, náklady na hospitalizaci a potenciální cévní mozkovou příhodu (12). Proto byl velký zájem vytvořit strategie k prevenci této arytmie. Ischemický preconditioning patří mezi strategie, které prokázaly ochranný účinek myokardu během CABG (13). Poprvé byl popsán v roce 1986 u psů, aby poskytoval ochranný účinek na myokard, který je později vystaven trvalému záchvatu ischemie (14). Následně se v různých klinických podmínkách ukázalo, že ischemická preconditioning snižuje výskyt srdečních arytmií [15]. Kromě toho byla u člověka prokázána účinnost předkondicionování v kardiochirurgii a perkutánních koronárních intervencích (16).

Přesný buněčný mechanismus předkondicionování je stále kontroverzní. Mezi mediátory, jako jsou NO˙, ˙OH a ONOO-, které mohou hrát roli jak při ischemickém/reperfuzním poškození, tak při rozvoji kardioprotektivních účinků předkondicionování (17); NO˙ byl považován za prostředek zmírňující poškození buněk zprostředkované oxidačním stresem během ischemie/reperfuze. Nicméně, zda NO˙ hraje ochrannou nebo škodlivou roli při ischemickém/reperfuzním poškození myokardu nebo preconditioningu, zůstává kontroverzní (18, 19). V nedávné studii Jannati et al. prokázali, že ischemická preconditioning myokardu křížovým sevřením aorty u pacientů podstupujících CABG snižuje výskyt pooperační FS (20).

V současné době neexistuje žádný protokol nebo nástroj klinického předkondicionování, který by se používal během CABG. Kromě toho může křížové sevření aorty zvýšit riziko embolické cévní mozkové příhody, zejména u starších pacientů [21]. Proto provádíme prospektivní jednoduše zaslepenou randomizovanou kontrolovanou studii, abychom prokázali, zda vzdálené ischemické preconditioning snižuje výskyt pooperační FS.

IV. DESIGN VÝZKUMU

CÍL: Zjistit, zda předkondicionování vzdálené ischemie sníží riziko pooperační fibrilace síní u pacienta podstupujícího elektivní CABG.

Studijní populace

Půjde o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii na pacientech starších 18 let, kteří podstupují elektivní CABG s nebo bez operace chlopně v Baystate Medical Center. Kritéria vyloučení zahrnují jakýkoli předoperační rytmus jiný než sinus, anamnézu fibrilace síní, městnavé srdeční selhání podle New York Hear Association (NYHA) IV, kardiogenní šok, urgentní CABG a/nebo operaci chlopně, krvácivou diatézu a ženy ve fertilním věku. Oprávnění pacienti se zúčastní po získání souhlasu. Pacienti budou slepě randomizováni do dvou skupin:

Studijní skupiny

1. Léčebná skupina: Pacienti v léčebné skupině dostanou po navození anestezie na operačním sále tři sekvenční nafouknutí manžety sfygmomanometru na pravou horní část paže. Manžeta bude nafouknuta sestrou na operačním sále až na 200 mmHg po dobu pěti minut při každé příležitosti, s pětiminutovým vyfouknutím mezi nafouknutími. Po této fázi „předkondicionování“ budou zavedeny rutinní postupy anestezie. Celá přípravná fáze bude trvat 30 minut.
2. Kontrolní skupina: Pacienti v kontrolní skupině budou mít manžetu tlakoměru umístěnou na pravé nadloktí, ale manžeta nebude nafouknutá. Podobně jako pacienti v léčebné skupině podstoupí pacienti v kontrolní skupině stejnou 30minutovou prodlevu před zahájením anestezie a operací.

Sběr dat Po dokončení operace bude denně kontrolován telemetrický monitor fibrilace síní a podle potřeby bude provedena 12svodová elektrokardiografie. Všechny epizody fibrilace síní na telemetrii budou shromážděny, zkontrolovány a vloženy do datového listu. Datový list bude k dispozici v tabulce všech pacientů zařazených do studie (studijní a kontrolní skupiny). Tyto údaje budou přeneseny a budou uchovávány v datové sadě, která bude kódována identifikačním číslem studie. Identifikátory budou zahrnovat věk, pohlaví, číslo lékařského záznamu (MRN), datum přijetí, datum propuštění a délku pooperační hospitalizace. Budeme shromažďovat základní charakteristiky včetně věku, diabetes mellitus, hypertenze, infarktu myokardu, ejekční frakce levé komory, souběžného onemocnění chlopní, anamnézy srdeční operace, medikace, typu operace a pooperační fibrilace síní. Sběr dat bude ukončen na konci jednoho roku a budou předloženy k publikaci nebo prezentaci, přičemž nebude identifikován žádný pacient.

Důvěrnost subjektu Aby byla zachována důvěrnost pacienta, všechna shromážděná data budou v počítači chráněném heslem a všechny papírové soubory budou uloženy v uzamčené skříni v kanceláři PI. Všechny údaje budou zapsány do tabulky a budou okamžitě deidentifikovány vytvořením identifikačního čísla studie. Hlavní seznam obsahující ID kód pacienta bude v počítači chráněném heslem.

Výsledky Primárním výsledkem bude fibrilace síní trvající pět minut nebo déle během prvních sedmi dnů po operaci. Sekundární výsledky zahrnují délku hospitalizace, výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a pooperační den arytmické příhody.

Záznam EKG Dvanáctisvodové elektrokardiogramy budou zaznamenávány před operací, po operaci při návratu na jednotku intenzivní péče a denně během prvních sedmi dnů pobytu v nemocnici. Také arytmické události budou zaznamenávány prostřednictvím telemetrie během pobytu v nemocnici.

Postup randomizace Jakmile byla stanovena způsobilost a byl získán souhlas, budou pacienti randomizováni podle počítačem generovaného randomizačního postupu. Pacienti budou randomizováni do bloků o velikosti 4 a 6. Randomizace permutovaných bloků zajistí, že studijní skupiny zůstanou vyvážené po dokončení každého bloku a že nevyvážené studijní skupiny budou minimalizovány, pokud je studie ukončena během intervalu bloku.

Analýza dat Léčebné a kontrolní skupiny budou porovnány na základě základních charakteristik, aby se identifikovaly pacientské nebo klinické faktory, které nemusely být adekvátně vyváženy randomizačním postupem. Spojité proměnné budou porovnávány pomocí 2-výběrového t-testu nebo jeho neparametrického ekvivalentu (Wilcoxon rank-sum test), zatímco kategorické proměnné budou porovnány pomocí Pearsonova chi-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu. Rozdíly ve výchozích charakteristikách dosahující p-hodnoty 0,15 nebo méně budou zahrnuty do následné analýzy více proměnných. Analýzy s více proměnnými budou provedeny pomocí logistické regrese. Závislou proměnnou bude dichotomická proměnná přítomnosti nebo nepřítomnosti fibrilace síní kdykoli během 7denního období sledování. Nezávislé proměnné budou zahrnovat dichotomickou proměnnou reprezentující studijní skupinu, stejně jako základní charakteristiky vyžadující úpravu. Data budou analyzována na základě záměru léčby.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla vypočtena na základě odhadovaného 35% výskytu fibrilace síní během 7denního období u kontrolních pacientů podstupujících CABG. Pro detekci absolutního snížení o 13 procentních bodů (tj. 35 % v kontrolní skupině vs. 22 % v léčené skupině) při 5% významnosti a 80% síle studie vyžaduje randomizaci 205 pacientů na studijní skupinu.

Předčasné ukončení studie Abychom určili, zda je nutné předčasné ukončení studie kvůli většímu přínosu, než se očekávalo, nebo většímu poškození, než se očekávalo, plánujeme jeden prozatímní pohled na data, až 50 % pacientů dokončí sledování. K úpravě srovnání alfa v průběžné analýze a konečné analýze používáme výdajovou funkci Obrien-Fleming (1979), abychom udrželi celkovou kritickou úroveň 5 % (celková p-hodnota je 5 %). Zkouška bude tedy předčasně ukončena, pokud při průběžné analýze absolutní rozdíl v podílu fibrilace síní mezi studovanými skupinami dosáhne hladiny významnosti p ≤ 0,003. Pro konečnou analýzu po dokončení studie bude provedeno testování významnosti při p < 0,047. Tato úprava zajišťuje, že srovnání budou prováděna na celkové hladině významnosti 5 %.

Rozpočet Nepředpokládá se žádné výdaje.

Zveřejnění Důvěrnost pacienta bude zajištěna kódováním všech údajů. Žádný přímý kontakt s pacientem. Není navržen žádný aktivní zásah ovlivňující péči o pacienty nebo zdraví. Do studie nejsou zahrnuty žádné zranitelné skupiny. K zařazení do studie by nebyl nutný souhlas pacienta. Žádný z vyšetřovatelů se nezajímá o výsledky této studie, které by mohly ovlivnit jejich objektivitu při shromažďování/analýze dat nebo doporučení, která na základě výsledků studie vydávají.

Poměr rizika a přínosu Tato studie zahrnuje minimální riziko. Prokázáním přínosu neinvazivního vzdáleného ischemického preconditioningu při snižování výskytu pooperační fibrilace síní však doplníme literaturu o nové informace. Ještě důležitější je, že bude k dispozici další preventivní možnost snížení výskytu pooperační fibrilace síní.