Effekt av fjern iskemisk prekondisjonering på forekomst av atrieflimmer hos pasienter som gjennomgår koronar bypass-operasjon

Atrieflimmer er den vanligste arytmiske komplikasjonen etter koronar bypasstransplantasjon (CABG) (1). Det er fortsatt utfordrende å forebygge, behandle eller kurere (2). Det bidrar til økt dødelighet (3), hjertesvikt (4), hjerneslag (5), økt lengde på sykehusopphold, reinnleggelse på intensivavdeling og behandlingskostnader (6). Patogenesen ved atrieflimmer (AF) etter hjertekirurgi anses å være multifaktoriell. Noen av faktorene inkluderer pasientens preoperative status, alder og eksisterende elektrokardiogramavvik (7). Intraoperativt stress spiller også en nøkkelrolle på grunn av forekomst av reperfusjon, betennelse, oksidativt stress eller hemostase (8, 9). Postoperativt forekommer nesten alle AF-episoder i løpet av de første 6 dagene etter hjertekirurgi, med maksimal forekomst på andre eller tredje postoperative dag som sammenfaller med toppen av systemisk betennelse forårsaket av kirurgi og med atriestrekning (10).

Til tross for bedring i medisinsk terapi, kirurgisk teknikk og anestesi forekommer AF hos 25-40 % av pasientene som gjennomgår CABG (1, 11). En fersk metaanalyse viste imidlertid at farmakologisk terapi som reduserer postoperativ AF, reduserer liggetiden, kostnadene ved sykehusinnleggelsen og potensielt hjerneslag (12). Derfor har det vært stor interesse for å etablere strategier for å forhindre denne arytmien. Iskemisk prekondisjonering er blant strategiene som har vist myokardbeskyttende effekt under CABG (13). Det ble først beskrevet i 1986 hos hunder for å gi en beskyttende effekt på myokardiet som senere utsettes for en vedvarende anfall av iskemi (14). Deretter viste det i ulike kliniske omgivelser at iskemisk prekondisjonering reduserer forekomsten av hjertearytmier (15). I tillegg er effekten av prekondisjonering ved hjertekirurgi og perkutane koronare intervensjoner vist hos mennesker (16).

Den eksakte cellulære mekanismen for prekondisjonering er fortsatt kontroversiell. Blant mediatorer som NO˙, ˙OH og ONOO- som kan spille rolle i både iskemi/reperfusjonsskade og i utviklingen av de kardiobeskyttende effektene av prekondisjonering (17); NO˙ har blitt ansett for å dempe oksidativt stress-mediert celleskade under iskemi/reperfusjon. Hvorvidt NO˙ spiller en beskyttende eller skadelig rolle ved myokardiskemi/reperfusjonsskade eller prekondisjonering er fortsatt kontroversielt (18, 19). I en fersk studie har Jannati et al. viste at myokard iskemisk prekondisjonering ved aortakryssklemming hos pasienter som gjennomgikk CABG reduserte forekomsten av postoperativ AF (20).

For øyeblikket er det ingen klinisk prekondisjoneringsprotokoll eller verktøy som brukes under CABG. I tillegg kan aortakryssklemming øke risikoen for embolisk hjerneslag, spesielt hos eldre pasienter (21). Derfor gjennomfører vi en prospektiv enkeltblindet randomisert kontrollert studie for å demonstrere om fjern iskemisk prekondisjonering reduserer forekomsten av postoperativ AF.

IV. FORSKNINGSDESIGN

MÅL: Å undersøke om fjern iskemisk prekondisjonering vil redusere risikoen for postoperativ atrieflimmer hos pasienter som gjennomgår elektiv CABG.

Studiepopulasjon

Dette vil være en prospektiv randomisert kontrollert studie på pasienter eldre enn 18 år som gjennomgår elektiv CABG med eller uten ventilkirurgi ved Baystate Medical Center. Eksklusjonskriterier inkluderer enhver preoperativ rytme bortsett fra sinus, historie med atrieflimmer, New York Hear Association (NYHA) IV kongestiv hjertesvikt, kardiogent sjokk, emergent CABG og/eller ventilkirurgi, blødende diatese og kvinner i fertil alder. Kvalifiserte pasienter vil delta etter å ha innhentet samtykke. Pasienter vil blindt randomisere pasienten i to grupper:

Studiegrupper

1. Behandlingsgruppe: Pasienter i behandlingsgruppen vil motta tre sekvensielle blodtrykksmansjettoppblåsninger på høyre overarm etter induksjon av anestesi på operasjonsstuen. Mansjetten blåses opp av operasjonssykepleieren opp til 200 mmHg i fem minutter hver gang, med fem minutters tømming mellom oppblåsningene. Etter denne "pre-conditioning"-fasen, vil rutinemessige anestesiprosedyrer bli implementert. Hele forkondisjoneringsfasen vil vare i 30 minutter.
2. Kontrollgruppe: Pasienter i kontrollgruppen vil ha blodtrykksmansjetten plassert på høyre overarm, men mansjetten vil ikke blåses opp. I likhet med pasienter i behandlingsgruppen vil pasienter i kontrollgruppen gjennomgå samme 30 minutters forsinkelse før induksjon av anestesi og operasjon.

Datainnsamling Etter fullført operasjon vil telemetrimonitoren for atrieflimmer gjennomgås daglig og 12-avlednings elektrokardiografi vil bli tatt etter behov. Alle episoder med atrieflimmer på telemetri vil bli samlet, gjennomgått og lagt inn i et datablad. Dataarket vil være tilgjengelig i oversikten over alle pasienter som er registrert i studien (studie- og kontrollgrupper). Disse dataene vil bli overført og vil bli oppbevart i et datasett som vil bli kodet med et studie-ID-nummer. Identifikatorene vil inkludere alder, kjønn, medisinsk journalnummer (MRN), dato for innleggelse, utskrivningsdato og lengden på postoperativt sykehusopphold. Vi vil samle grunnlinjekarakteristika, inkludert alder, diabetes mellitus, hypertensjon, hjerteinfarkt, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon, samtidig klaffesykdom, historie med hjertekirurgi, medisiner, type kirurgi og postoperativ atrieflimmer. Datainnsamlingen vil bli stengt ved utgangen av ett år og vil bli presentert for publisering eller presentasjon, mens ingen pasient vil bli identifisert.

Emnekonfidensialitet For å opprettholde pasientens konfidensialitet vil alle innsamlede data være på en passordbeskyttet datamaskin og alle papirfilene vil bli oppbevart i et låst skap på PIs-kontoret. Alle data vil bli lagt inn i et regneark og vil umiddelbart bli avidentifisert ved å opprette et studie-ID-nummer. Hovedlisten som inneholder pasient-ID-koden vil være i en passordbeskyttet datamaskin.

Utfallshendelser Det primære utfallet vil være atrieflimmer som varer i fem minutter eller lenger i løpet av de første syv dagene etter operasjonen. Sekundære utfall inkluderer lengde på sykehusopphold, forekomst av hjerteinfarkt, hjerneslag og postoperativ dag med arytmisk hendelse.

EKG-registrering Tolv-avlednings elektrokardiogrammer vil bli registrert preoperativt, etter operasjon ved retur til intensivavdelingen, og daglig i løpet av de første syv dagene av sykehusoppholdet. Også de arytmiske hendelsene vil bli registrert gjennom telemetri under sykehusopphold.

Randomiseringsprosedyre Når kvalifisering er etablert og samtykke er innhentet, vil pasienter bli randomisert i henhold til datamaskingenerert randomiseringsprosedyre. Pasienter vil bli randomisert i blokkstørrelser på 4 og 6. Permutert blokkrandomisering vil sikre at studiegruppene forblir balanserte ved fullføring av hver blokk, og at ubalanserte studiegrupper minimeres hvis studien avsluttes i løpet av et blokkintervall.

Dataanalyse Behandlings- og kontrollgrupper vil bli sammenlignet på grunnlinjekarakteristikker for å identifisere pasient- eller kliniske faktorer som kanskje ikke har blitt tilstrekkelig balansert av randomiseringsprosedyren. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet ved bruk av t-tester med 2 utvalg eller dens ikke-parametriske ekvivalent (Wilcoxon rank-sum test), mens kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Pearson chi-square eller Fishers eksakte test. Forskjeller på grunnlinjekarakteristikker som oppnår en p-verdi på 0,15 eller mindre vil bli inkludert i påfølgende multivariabel analyse. Multivariable analyser vil bli utført ved bruk av logistisk regresjon. Den avhengige variabelen vil være den dikotome variabelen for tilstedeværelse eller fravær av atrieflimmer til enhver tid i løpet av den 7-dagers oppfølgingsperioden. Uavhengige variabler vil inkludere den dikotomiske variabelen som representerer studiegruppen, så vel som grunnlinjekarakteristikker som krever justering. Data vil bli analysert på en intensjon-til-behandling-basis.

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet på en estimert 35 % forekomst atrieflimmer i løpet av 7-dagers perioden hos kontrollpasienter som gjennomgikk CABG. For å oppdage en absolutt reduksjon på 13 prosentpoeng (dvs. 35 % i kontrollgruppen vs. 22 % i behandlingsgruppen) ved 5 % signifikans og 80 % power, krever studien randomisering av 205 pasienter per studiegruppe.

Tidlig avslutning av studien For å avgjøre om tidlig avslutning av studien er nødvendig på grunn av større nytte enn forventet eller større skade enn forventet, planlegger vi en midlertidig titt på dataene når 50 % av pasientene har fullført oppfølging. Vi bruker Obrien-Fleming (1979) forbruksfunksjon for å justere alfa-sammenligningen ved interimanalysen og den endelige analysen for å opprettholde et generelt kritisk nivå på 5 % (total p-verdi er 5 %). Dermed vil forsøket avsluttes tidlig dersom den ved interimanalysen den absolutte forskjellen i andelen atrieflimmer mellom studiegruppene oppnår et signifikansnivå på p ≤ 0,003. For den endelige analysen ved fullført studie vil signifikanstesting bli utført ved p ≤ 0,047. Denne justeringen sikrer at sammenligningene vil bli gjennomført med et samlet signifikansnivå på 5 %.

Budsjett Det påregnes ingen utgifter.

Avsløringer Pasientens konfidensialitet vil bli sikret ved å kode alle dataene. Ingen direkte pasientkontakt. Det foreslås ingen aktiv intervensjon som påvirker pasientbehandling eller helse. Ingen sårbare grupper er inkludert i studien. Pasientens samtykke ville ikke være nødvendig for inkludering i studien. Ingen av etterforskerne har en egeninteresse i resultatene av denne studien som kan påvirke deres objektivitet i datainnsamling/analyse eller anbefalingene de kommer med basert på resultatene av studien.

Risiko-nytte-forhold Minimal risiko er involvert i denne studien. Ved å demonstrere fordelen med ikke-invasiv fjern iskemisk prekondisjonering for å redusere forekomsten av postoperativ atrieflimmer vil vi imidlertid legge til ny informasjon til litteraturen. Enda viktigere, et annet forebyggende alternativ vil være tilgjengelig for å redusere forekomsten av postoperativ atrieflimmer.