Effetto del precondizionamento ischemico remoto sull'incidenza della fibrillazione atriale nei pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico

La fibrillazione atriale è la complicanza aritmica più comune dopo il bypass coronarico (CABG) (1). Rimane difficile prevenire, trattare o curare (2). Contribuisce all'aumento della mortalità (3), dell'insufficienza cardiaca (4), dell'ictus (5), dell'aumento della durata della degenza ospedaliera, della riammissione in unità di terapia intensiva e dei costi di trattamento (6). La patogenesi della fibrillazione atriale (FA) dopo cardiochirurgia è considerata multifattoriale. Alcuni dei fattori includono lo stato preoperatorio del paziente, l'età e le anomalie dell'elettrocardiogramma preesistenti (7). Anche lo stress intraoperatorio gioca un ruolo chiave a causa del verificarsi di riperfusione, infiammazione, stress ossidativo o emostasi (8, 9). Dopo l'intervento, quasi tutti gli episodi di FA si verificano entro i primi 6 giorni successivi all'intervento cardiaco, con il picco di incidenza nella seconda o terza giornata postoperatoria che coincide con il picco dell'infiammazione sistemica causata dall'intervento chirurgico e con lo stiramento atriale (10).

Nonostante il miglioramento della terapia medica, della tecnica chirurgica e dell'anestesia, la FA si verifica nel 25-40% dei pazienti sottoposti a CABG (1, 11). Tuttavia una recente meta-analisi ha dimostrato che la terapia farmacologica che riduce la FA post-operatoria, riduce la durata della degenza, il costo del ricovero e il potenziale ictus (12). Pertanto, c'è stato un grande interesse per stabilire strategie per prevenire questa aritmia. Il precondizionamento ischemico è tra le strategie che hanno mostrato un effetto protettivo del miocardio durante il CABG (13). È stato descritto per la prima volta nel 1986 nel cane per fornire un effetto protettivo sul miocardio che è successivamente soggetto a un attacco prolungato di ischemia (14). Successivamente, in vari contesti clinici ha dimostrato che il precondizionamento ischemico riduce l'incidenza delle aritmie cardiache (15). Inoltre è stata dimostrata l'efficacia del precondizionamento nella cardiochirurgia e negli interventi coronarici percutanei nell'uomo (16).

L'esatto meccanismo cellulare del precondizionamento è ancora controverso. Tra i mediatori come NO˙, ˙OH e ONOO- che possono svolgere un ruolo sia nel danno da ischemia/riperfusione che nello sviluppo degli effetti cardioprotettivi del precondizionamento (17); NO˙ è stato considerato per attenuare il danno cellulare mediato dallo stress ossidativo durante l'ischemia/riperfusione. Tuttavia, rimane controverso se l'NO˙ svolga un ruolo protettivo o dannoso nell'ischemia/danno da riperfusione miocardica o nel precondizionamento (18, 19). In un recente studio, Jannati et al. hanno dimostrato che il precondizionamento ischemico miocardico mediante clampaggio incrociato aortico in pazienti sottoposti a CABG ha ridotto l'incidenza di FA postoperatoria (20).

Attualmente non esiste alcun protocollo o strumento di precondizionamento clinico utilizzato durante il CABG. Inoltre, il cross clamping aortico può aumentare il rischio di ictus embolico, in particolare nei pazienti anziani (21). Pertanto, stiamo conducendo uno studio prospettico randomizzato controllato in singolo cieco per dimostrare se il precondizionamento ischemico remoto riduce l'incidenza della FA postoperatoria.

IV. PROGETTO DI RICERCA

OBIETTIVO: indagare se il precondizionamento ischemico remoto ridurrà il rischio di fibrillazione atriale postoperatoria in pazienti sottoposti a CABG elettivo.

Popolazione di studio

Questo sarà uno studio prospettico randomizzato controllato su pazienti di età superiore ai 18 anni sottoposti a CABG elettivo con o senza chirurgia valvolare presso il Baystate Medical Center. I criteri di esclusione includono qualsiasi ritmo preoperatorio diverso dal seno, anamnesi di fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia IV della New York Hear Association (NYHA), shock cardiogeno, CABG emergente e/o chirurgia valvolare, diatesi emorragica e donne in età fertile. I pazienti idonei parteciperanno dopo aver ottenuto il consenso. I pazienti verranno randomizzati alla cieca in due gruppi:

Gruppi di studio

1. Gruppo di trattamento: i pazienti nel gruppo di trattamento riceveranno tre gonfiaggi sequenziali del bracciale dello sfigmomanometro sulla parte superiore del braccio destro dopo l'induzione dell'anestesia in sala operatoria. Il bracciale verrà gonfiato dall'infermiere della sala operatoria fino a 200 mmHg per cinque minuti ogni volta, con cinque minuti di sgonfiaggio tra un gonfiaggio e l'altro. Dopo questa fase di "precondizionamento", verranno implementate le procedure di anestesia di routine. L'intera fase di precondizionamento durerà 30 minuti.
2. Gruppo di controllo: i pazienti nel gruppo di controllo avranno il bracciale dello sfigmomanometro posizionato sulla parte superiore del braccio destro, ma il bracciale non sarà gonfiato. Analogamente ai pazienti nel gruppo di trattamento, i pazienti nel gruppo di controllo subiranno lo stesso ritardo di 30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia e dell'intervento chirurgico.

Raccolta dei dati Dopo il completamento dell'intervento chirurgico, il monitor telemetrico per la fibrillazione atriale verrà rivisto quotidianamente e verrà eseguita l'elettrocardiografia a 12 derivazioni secondo necessità. Tutti gli episodi di fibrillazione atriale alla telemetria saranno raccolti, rivisti e inseriti in una scheda tecnica. La scheda sarà disponibile nel grafico di tutti i pazienti arruolati nello studio (gruppi di studio e di controllo). Questi dati saranno trasferiti e saranno conservati in un set di dati che sarà codificato con un numero ID dello studio. Gli identificatori includeranno età, sesso, numero di cartella clinica (MRN), data di ricovero, data di dimissione e durata della degenza ospedaliera postoperatoria. Raccoglieremo le caratteristiche di base tra cui età, diabete mellito, ipertensione, infarto miocardico, frazione di eiezione ventricolare sinistra, malattia valvolare concomitante, anamnesi di cardiochirurgia, farmaci, tipo di intervento chirurgico e fibrillazione atriale postoperatoria. La raccolta dei dati sarà chiusa alla fine di un anno e sarà presentata per la pubblicazione o la presentazione, mentre nessun paziente sarà identificato.

Riservatezza del soggetto Per mantenere la riservatezza del paziente, tutti i dati raccolti saranno in un computer protetto da password e tutti i file cartacei saranno conservati in un armadio chiuso a chiave nell'ufficio del PI. Tutti i dati verranno inseriti in un foglio di calcolo e verranno immediatamente anonimizzati creando un numero ID dello studio. L'elenco principale contenente il codice ID paziente sarà in un computer protetto da password.

Eventi di esito L'esito primario sarà la fibrillazione atriale della durata di cinque minuti o più durante i primi sette giorni dopo l'intervento chirurgico. Gli esiti secondari includono la durata della degenza ospedaliera, l'incidenza di infarto miocardico, l'ictus e il giorno postoperatorio dell'evento aritmico.

Registrazione ECG Gli elettrocardiogrammi a dodici derivazioni verranno registrati prima dell'intervento, dopo l'intervento chirurgico al ritorno all'unità di terapia intensiva e quotidianamente durante i primi sette giorni di degenza ospedaliera. Anche gli eventi aritmici saranno registrati tramite telemetria durante la degenza ospedaliera.

Procedura di randomizzazione Una volta stabilita l'idoneità e ottenuto il consenso, i pazienti verranno randomizzati secondo la procedura di randomizzazione generata dal computer. I pazienti saranno randomizzati in blocchi di dimensioni 4 e 6. La randomizzazione a blocchi permutati assicurerà che i gruppi di studio rimangano equilibrati al completamento di ogni blocco e che i gruppi di studio sbilanciati siano ridotti al minimo se lo studio viene terminato durante un intervallo di blocco.

Analisi dei dati I gruppi di trattamento e di controllo saranno confrontati sulle caratteristiche di base per identificare i fattori clinici o del paziente che potrebbero non essere stati adeguatamente bilanciati dalla procedura di randomizzazione. Le variabili continue saranno confrontate utilizzando il t-test a 2 campioni o il suo equivalente non parametrico (Wilcoxon rank-sum test), mentre le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher. Le differenze sulle caratteristiche di base che raggiungono un valore p di 0,15 o meno saranno incluse nella successiva analisi multivariata. Le analisi multivariabili saranno condotte utilizzando la regressione logistica. La variabile dipendente sarà la variabile dicotomica della presenza o assenza di fibrillazione atriale in qualsiasi momento durante il periodo di follow-up di 7 giorni. Le variabili indipendenti includeranno la variabile dicotomica che rappresenta il gruppo di studio, nonché le caratteristiche di base che richiedono aggiustamenti. I dati saranno analizzati in base all'intenzione di trattare.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata su un'incidenza stimata di fibrillazione atriale del 35% nel periodo di 7 giorni nei pazienti di controllo sottoposti a CABG. Per rilevare una riduzione assoluta di 13 punti percentuali (ovvero, 35% nel gruppo di controllo rispetto al 22% nel gruppo di trattamento) al 5% di significatività e all'80% di potenza, lo studio richiede la randomizzazione di 205 pazienti per gruppo di studio.

Interruzione anticipata dello studio Per determinare se l'interruzione anticipata dello studio sia necessaria a causa di un beneficio maggiore del previsto o di un danno maggiore del previsto, pianifichiamo uno sguardo intermedio ai dati quando il 50% dei pazienti avrà completato il follow-up. Utilizziamo la funzione di spesa di Obrien-Fleming (1979) per regolare il confronto alfa nell'analisi intermedia e nell'analisi finale al fine di mantenere un livello critico complessivo del 5% (il valore p complessivo è del 5%). Pertanto, lo studio verrà interrotto anticipatamente se all'analisi ad interim la differenza assoluta nella proporzione di fibrillazione atriale tra i gruppi di studio raggiunge un livello di significatività di p ≤ 0,003. Per l'analisi finale al completamento dello studio, il test di significatività sarà condotto a p ≤ 0,047. Questo aggiustamento assicura che i confronti saranno condotti a un livello di significatività complessivo del 5%.

Budget Non sono previste spese.

Divulgazioni La riservatezza del paziente sarà garantita dalla codifica di tutti i dati. Nessun contatto diretto con il paziente. Non viene proposto alcun intervento attivo che riguardi la cura o la salute del paziente. Nessun gruppo vulnerabile è incluso nello studio. Il consenso del paziente non sarebbe richiesto per l'inclusione nello studio. Nessuno dei ricercatori ha un interesse acquisito nei risultati di questo studio che possa influire sulla loro obiettività nella raccolta/analisi dei dati o sulle raccomandazioni che formulano sulla base dei risultati dello studio.

Rapporto rischio-beneficio In questo studio è coinvolto un rischio minimo. Tuttavia, dimostrando il vantaggio del precondizionamento ischemico remoto non invasivo nel ridurre l'incidenza della fibrillazione atriale postoperatoria, aggiungeremo nuove informazioni alla letteratura. Ancora più importante, sarà disponibile un'altra opzione preventiva per ridurre l'incidenza della fibrillazione atriale postoperatoria.