Einfluss der fernischämischen Vorkonditionierung auf die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation unterziehen

Vorhofflimmern ist die häufigste arrhythmische Komplikation nach einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) (1). Es bleibt eine Herausforderung, sie zu verhindern, zu behandeln oder zu heilen (2). Es trägt zu erhöhter Sterblichkeit (3), Herzinsuffizienz (4), Schlaganfällen (5), längeren Krankenhausaufenthalten, Wiedereinweisungen auf die Intensivstation und Behandlungskosten bei (6). Die Pathogenese von Vorhofflimmern (AF) nach Herzoperationen wird als multifaktoriell angesehen. Zu den Faktoren gehören der präoperative Status des Patienten, sein Alter und bereits bestehende Anomalien im Elektrokardiogramm (7). Auch intraoperativer Stress spielt aufgrund des Auftretens von Reperfusion, Entzündung, oxidativem Stress oder Blutstillung eine wichtige Rolle (8, 9). Postoperativ treten fast alle Vorhofflimmern-Episoden innerhalb der ersten 6 Tage nach einer Herzoperation auf, wobei die höchste Inzidenz am zweiten oder dritten postoperativen Tag auftritt, der mit dem Höhepunkt der durch die Operation und die Vorhofdehnung verursachten systemischen Entzündung zusammenfällt (10).

Trotz Verbesserungen in der medizinischen Therapie, Operationstechnik und Anästhesie kommt es bei 25–40 % der Patienten, die sich einer CABG unterziehen, zu Vorhofflimmern (1, 11). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte jedoch, dass eine pharmakologische Therapie, die das postoperative Vorhofflimmern reduziert, die Aufenthaltsdauer, die Kosten des Krankenhausaufenthalts und einen möglichen Schlaganfall reduziert (12). Daher besteht großes Interesse daran, Strategien zur Vorbeugung dieser Arrhythmie zu entwickeln. Die ischämische Vorkonditionierung gehört zu den Strategien, die während der CABG eine myokardschützende Wirkung gezeigt haben (13). Es wurde erstmals 1986 bei Hunden beschrieben, um eine schützende Wirkung auf das Myokard auszuüben, das später einem anhaltenden Anfall von Ischämie ausgesetzt ist (14). Anschließend wurde in verschiedenen klinischen Situationen gezeigt, dass eine ischämische Vorkonditionierung das Auftreten von Herzrhythmusstörungen verringert (15). Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit der Vorkonditionierung bei Herzchirurgie und perkutanen Koronarinterventionen am Menschen nachgewiesen (16).

Der genaue zelluläre Mechanismus der Vorkonditionierung ist immer noch umstritten. Unter Mediatoren wie NO˙, ˙OH und ONOO-, die sowohl bei Ischämie-/Reperfusionsschäden als auch bei der Entwicklung der kardioprotektiven Wirkungen der Vorkonditionierung eine Rolle spielen können (17); Man geht davon aus, dass NO˙ die durch oxidativen Stress verursachte Zellschädigung während der Ischämie/Reperfusion abschwächt. Ob NO˙ jedoch eine schützende oder schädliche Rolle bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsschädigung oder Präkonditionierung spielt, bleibt umstritten (18, 19). In einer aktuellen Studie haben Jannati et al. zeigten, dass die myokardiale ischämische Vorkonditionierung durch Aortenkreuzklemmung bei Patienten, die sich einer CABG unterzogen, die Inzidenz von postoperativem Vorhofflimmern reduzierte (20).

Derzeit gibt es kein klinisches Vorkonditionierungsprotokoll oder -tool, das während der CABG verwendet wird. Darüber hinaus kann die Kreuzklemmung der Aorta das Risiko eines embolischen Schlaganfalls erhöhen, insbesondere bei älteren Patienten (21). Daher führen wir eine prospektive, einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie durch, um zu zeigen, ob eine entfernte ischämische Vorkonditionierung die Inzidenz von postoperativem Vorhofflimmern verringert.

IV. FORSCHUNGSDESIGN

ZIEL: Es sollte untersucht werden, ob eine ferngesteuerte ischämische Vorkonditionierung das Risiko von postoperativem Vorhofflimmern bei Patienten, die sich einer elektiven CABG unterziehen, verringert.

Studienpopulation

Hierbei handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie an Patienten über 18 Jahren, die sich am Baystate Medical Center einer elektiven CABG mit oder ohne Klappenoperation unterziehen. Zu den Ausschlusskriterien gehören alle präoperativen Rhythmen außer Sinus, Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, kongestive Herzinsuffizienz der New York Hear Association (NYHA) IV, kardiogener Schock, neu auftretende CABG- und/oder Klappenoperationen, Blutungsdiathese und Frauen im gebärfähigen Alter. Berechtigte Patienten nehmen nach Einholung ihrer Einwilligung teil. Die Patienten werden blind in zwei Gruppen eingeteilt:

Studiengruppen

1. Behandlungsgruppe: Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten nach Einleitung der Anästhesie im Operationssaal drei aufeinanderfolgende Aufpumpen der Blutdruckmanschette am rechten Oberarm. Die Manschette wird von der OP-Pflegekraft jedes Mal fünf Minuten lang auf bis zu 200 mmHg aufgepumpt, wobei zwischen den Aufpumpvorgängen fünf Minuten Luft abgelassen werden. Im Anschluss an diese „Vorkonditionierungsphase“ werden routinemäßige Anästhesieverfahren durchgeführt. Die gesamte Vorkonditionierungsphase dauert 30 Minuten.
2. Kontrollgruppe: Den Patienten in der Kontrollgruppe wird die Blutdruckmanschette am rechten Oberarm angelegt, die Manschette wird jedoch nicht aufgeblasen. Ähnlich wie bei Patienten in der Behandlungsgruppe wird bei Patienten in der Kontrollgruppe die gleiche Verzögerung von 30 Minuten vor Einleitung der Anästhesie und Operation durchgeführt.

Datenerfassung Nach Abschluss der Operation wird der Telemetriemonitor auf Vorhofflimmern täglich überprüft und bei Bedarf wird eine 12-Kanal-Elektrokardiographie durchgeführt. Alle Episoden von Vorhofflimmern per Telemetrie werden erfasst, überprüft und in ein Datenblatt eingetragen. Das Datenblatt wird in der Tabelle aller in die Studie aufgenommenen Patienten (Studien- und Kontrollgruppen) verfügbar sein. Diese Daten werden übertragen und in einem Datensatz gespeichert, der mit einer Studien-ID-Nummer codiert wird. Zu den Identifikatoren gehören Alter, Geschlecht, Krankenaktennummer (MRN), Aufnahmedatum, Entlassungsdatum und Dauer des postoperativen Krankenhausaufenthalts. Wir werden Basismerkmale wie Alter, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Myokardinfarkt, linksventrikuläre Ejektionsfraktion, begleitende Herzklappenerkrankung, Vorgeschichte von Herzoperationen, Medikamente, Art der Operation und Vorhofflimmern nach der Operation erfassen. Die Datenerfassung wird nach Ablauf eines Jahres abgeschlossen und zur Veröffentlichung oder Präsentation vorgelegt, wobei kein Patient identifiziert wird.

Vertraulichkeit des Betreffs Um die Vertraulichkeit des Patienten zu wahren, werden alle gesammelten Daten auf einem passwortgeschützten Computer gespeichert und alle Papierakten werden in einem verschlossenen Schrank im PI-Büro aufbewahrt. Alle Daten werden in eine Tabelle eingegeben und durch Erstellen einer Studien-ID-Nummer sofort anonymisiert. Die Masterliste mit dem Patienten-ID-Code befindet sich auf einem passwortgeschützten Computer.

Ergebnisereignisse Das primäre Ergebnis wird ein Vorhofflimmern sein, das in den ersten sieben Tagen nach der Operation fünf Minuten oder länger anhält. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen und der postoperative Tag des arrhythmischen Ereignisses.

EKG-Aufzeichnung Zwölf-Kanal-Elektrokardiogramme werden präoperativ, nach der Operation bei der Rückkehr auf die Intensivstation und täglich während der ersten sieben Tage des Krankenhausaufenthalts aufgezeichnet. Auch die arrhythmischen Ereignisse werden während des Krankenhausaufenthalts telemetrisch aufgezeichnet.

Randomisierungsverfahren Sobald die Eignung festgestellt und die Einwilligung eingeholt wurde, werden die Patienten nach einem computergenerierten Randomisierungsverfahren randomisiert. Die Patienten werden in Blockgrößen von 4 und 6 randomisiert. Durch die permutierte Blockrandomisierung wird sichergestellt, dass die Studiengruppen nach Abschluss jedes Blocks ausgeglichen bleiben und dass unausgeglichene Studiengruppen minimiert werden, wenn die Studie während eines Blockintervalls beendet wird.

Datenanalyse Behandlungs- und Kontrollgruppen werden anhand der Ausgangsmerkmale verglichen, um Patienten- oder klinische Faktoren zu identifizieren, die durch das Randomisierungsverfahren möglicherweise nicht ausreichend ausgeglichen wurden. Kontinuierliche Variablen werden mit 2-Stichproben-T-Tests oder ihrem nichtparametrischen Äquivalent (Wilcoxon-Rangsummentest) verglichen, während kategoriale Variablen mit Pearsons Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen werden. Unterschiede bei den Ausgangsmerkmalen, die einen p-Wert von 0,15 oder weniger erreichen, werden in die anschließende multivariable Analyse einbezogen. Multivariable Analysen werden mittels logistischer Regression durchgeführt. Die abhängige Variable ist die dichotomische Variable des Vorliegens oder Fehlens von Vorhofflimmern zu jedem Zeitpunkt während der 7-tägigen Nachbeobachtungszeit. Zu den unabhängigen Variablen gehören die dichotome Variable, die die Studiengruppe darstellt, sowie Basismerkmale, die angepasst werden müssen. Die Daten werden auf Basis der Behandlungsabsicht analysiert.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde anhand einer geschätzten Inzidenz von Vorhofflimmern von 35 % über den Zeitraum von 7 Tagen bei Kontrollpatienten, die sich einer CABG unterzogen, berechnet. Um eine absolute Reduzierung um 13 Prozentpunkte (d. h. 35 % in der Kontrollgruppe vs. 22 % in der Behandlungsgruppe) bei 5 % Signifikanz und 80 % Aussagekraft festzustellen, erfordert die Studie eine Randomisierung von 205 Patienten pro Studiengruppe.

Vorzeitiger Abbruch der Studie Um festzustellen, ob ein vorzeitiger Abbruch der Studie erforderlich ist, weil der Nutzen größer als erwartet oder der Schaden größer als erwartet ist, planen wir eine Zwischenprüfung der Daten, wenn 50 % der Patienten die Nachuntersuchung abgeschlossen haben. Wir verwenden die Ausgabenfunktion von Obrien-Fleming (1979), um den Alpha-Vergleich in der Zwischenanalyse und der Endanalyse anzupassen, um ein kritisches Gesamtniveau von 5 % aufrechtzuerhalten (der Gesamt-p-Wert beträgt 5 %). Daher wird die Studie vorzeitig beendet, wenn bei der Zwischenanalyse der absolute Unterschied im Anteil des Vorhofflimmerns zwischen den Studiengruppen ein Signifikanzniveau von p ≤ 0,003 erreicht. Für die endgültige Analyse nach Abschluss der Studie werden Signifikanztests bei p ≤ 0,047 durchgeführt. Durch diese Anpassung wird sichergestellt, dass die Vergleiche mit einem Gesamtsignifikanzniveau von 5 % durchgeführt werden.

Budget Es sind keine Ausgaben zu erwarten.

Offenlegungen Die Vertraulichkeit der Patienten wird durch die Kodierung aller Daten gewährleistet. Kein direkter Patientenkontakt. Es wird kein aktiver Eingriff vorgeschlagen, der die Patientenversorgung oder die Gesundheit beeinträchtigt. In die Studie werden keine gefährdeten Gruppen einbezogen. Für die Aufnahme in die Studie wäre keine Zustimmung des Patienten erforderlich. Keiner der Forscher hat ein berechtigtes Interesse an den Ergebnissen dieser Studie, was seine Objektivität bei der Datenerfassung/-analyse oder die Empfehlungen, die er auf der Grundlage der Ergebnisse der Studie abgibt, beeinträchtigen könnte.

Risiko-Nutzen-Verhältnis Mit dieser Studie ist ein minimales Risiko verbunden. Durch den Nachweis des Nutzens der nicht-invasiven ischämischen Fernkonditionierung bei der Reduzierung des Auftretens von postoperativem Vorhofflimmern werden wir der Literatur jedoch neue Informationen hinzufügen. Noch wichtiger ist, dass eine weitere präventive Option verfügbar sein wird, um das Auftreten von postoperativem Vorhofflimmern zu reduzieren.