Účinky methylnaltrexonu ve srovnání s naloxonem na loperamidem indukované zpoždění orocekální doby, doby průchodu celým střevem a tlustým střevem.

Rostoucí prevalence užívání opioidů a následně opiáty indukovaná střevní dysfunkce podnítily zájem o identifikaci účinných možností léčby. Až dosud byla léčba zácpy vyvolané opioidy (OIC) považována za rozšíření zácpy obecně. Běžně se používají tradiční terapie zácpy, jako jsou objemová činidla, změkčovadla stolice, stimulační laxativa a osmotická činidla, ale účinky takových terapií jsou nespecifické a často generují průjem nebo křeče a některé z těchto léků způsobují závažné vedlejší účinky. Kromě toho jsou tato konvenční opatření u některých pacientů někdy nedostatečná, zejména u těch, kteří vyžadují zvyšující se dávky opioidů.

Zácpa vyvolaná opioidy je převážně zprostředkována gastrointestinálními μ-opioidními receptory. Selektivní blokáda těchto periferních receptorů může zmírnit zácpu, aniž by došlo k ohrožení centrálně zprostředkovaných účinků opioidní analgezie nebo urychlení abstinenčního syndromu.

Naloxon je kompetitivní antagonista opioidních receptorů uvnitř i vně centrálního nervového systému používaný jako injekční roztok při léčbě předávkování opiáty. Při perorálním podání může snížit zácpu vyvolanou opioidy v důsledku místního působení ve střevě. Má vysoký first-pass metabolismus, což je výhoda, protože laxativního účinku lze dosáhnout díky lokálnímu působení ve střevě bez výrazného antagonismu narkotického analgetického účinku opioidu. U některých pacientů však byly pozorovány abstinenční příznaky nebo snížení analgezie.

Dalším způsobem, jak zabránit centrálním účinkům, je použití opioidních antagonistů, kteří nemohou proniknout hematoencefalickou bariérou, jako je metylnaltrexon a alvimopan. Zdá se, že jejich antagonismus μ-opioidních receptorů v gastrointestinálním traktu zvrací hypomotilitu střev vyvolanou opioidy.

Předpokládá se, že metylnaltrexon po perorálním podání ovlivňuje intestinální motilitu lokální blokádou opioidních receptorů podél luminálního povrchu střeva. Protože se zdá, že metylnaltrexon má absorpční okno v proximálním tenkém střevě, což je způsobeno nižší aktivitou P-glykoproteinu v této oblasti (podobně jako jiné kvartérní sloučeniny, např. trospium chlorid), metylnaltrexon s okamžitým uvolňováním (nepotažený) se lépe vstřebává z tenkého střeva, a proto může být méně účinný než enterosolventní léčivo.

Farmakokinetické a farmakodynamické údaje o perorálním metylnaltrexonu jsou však zatím velmi předběžné. Údaje byly získány v dosti malých skupinách s neadekvátním designem studie (žádná randomizace, žádné zkřížení, nedostatek citlivých analytických testů atd.) Kromě toho byl měřen čas střevního průchodu pomocí laktulózy jako sloučeniny sondy, která má vlastní projímavý účinek.

Proto byla zahájena následující klinická studie, aby se v kontrolované klinické studii u zdravých jedinců prokázala koncepce, zda metylnaltrexon s prodlouženým uvolňováním antagonizuje loperamidem indukované zpoždění orocekálního a celého střevního průchodu ve srovnání s naloxonem s prodlouženým uvolňováním.

Loperamid je opioidní agonista a působí na µ-receptory v myenterickém plexu. Neovlivňuje centrální nervový systém jako jiné opioidy. Loperamid významně prodlužuje dobu průchodu z úst do slepého střeva, jak bylo hodnoceno dechovým testem s laktulózou. Tento účinek může být antagonizován současným podáváním naloxonu.