Effets de la méthylnaltrexone par rapport à la naloxone sur le retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal, de l'intestin entier et du côlon.

La prévalence croissante de la consommation d'opioïdes et, par conséquent, le dysfonctionnement intestinal induit par les opioïdes ont suscité un intérêt pour l'identification d'options de traitement efficaces. Jusqu'à présent, le traitement de la constipation induite par les opioïdes (OCI) était considéré comme une extension de la constipation en général. Les thérapies traditionnelles pour la constipation telles que les agents gonflants, les émollients fécaux, les laxatifs stimulants et les agents osmotiques sont couramment utilisées, mais les effets de ces thérapies ne sont pas spécifiques et génèrent souvent des diarrhées ou des crampes et certains de ces médicaments provoquent des effets secondaires graves. De plus, ces mesures conventionnelles sont parfois insuffisantes chez certains patients, notamment ceux nécessitant des doses croissantes d'opioïdes.

La constipation induite par les opioïdes est principalement médiée par les récepteurs μ-opioïdes gastro-intestinaux. Le blocage sélectif de ces récepteurs périphériques pourrait soulager la constipation sans compromettre les effets à médiation centrale de l'analgésie opioïde ni précipiter le sevrage.

La naloxone est un antagoniste compétitif des récepteurs opioïdes à l'intérieur et à l'extérieur du système nerveux central utilisé comme solution injectable dans le traitement des surdoses d'opioïdes. Lorsqu'il est administré par voie orale, il peut réduire la constipation induite par les opioïdes grâce à une action locale dans l'intestin. Il a un métabolisme de premier passage élevé, ce qui est un avantage car l'effet laxatif peut être obtenu en raison de l'action locale dans l'intestin sans antagonisme significatif de l'effet analgésique narcotique des opioïdes. Chez certains patients, cependant, des symptômes de sevrage ou une réduction de l'analgésie ont été observés.

Une autre façon de prévenir les actions centrales est l'utilisation d'antagonistes des opioïdes qui ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, comme la méthylnaltrexone et l'alvimopan. Leur antagonisme des récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal semble inverser l'hypomotilité intestinale induite par les opioïdes.

On suppose que la méthylnaltrexone après administration orale influence la motilité intestinale en bloquant localement les récepteurs opioïdes le long de la surface luminale de l'intestin. Étant donné que la méthylnaltrexone semble avoir une fenêtre d'absorption dans l'intestin grêle proximal, causée par une activité plus faible de la glycoprotéine P dans cette région (similaire à d'autres composés quaternaires, par ex. chlorure de trospium), la méthylnaltrexone à libération immédiate (non enrobée) est mieux absorbée par l'intestin grêle et pourrait donc être moins active que le médicament à enrobage entérique.

Cependant, les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur la méthylnaltrexone orale sont à ce jour très préliminaires. Les données ont été obtenues dans des groupes plutôt petits avec une conception d'étude inadéquate (pas de randomisation, pas de croisement, manque de tests analytiques sensibles, etc.) De plus, le temps de transit intestinal a été mesuré en utilisant le lactulose comme composé sonde qui a un effet laxatif propre.

Par conséquent, l'étude clinique suivante a été lancée pour prouver le concept dans un essai clinique contrôlé chez des sujets sains, si la méthylnaltrexone à libération prolongée antagonise le retard induit par le lopéramide du temps de transit oro-caecal et intestinal par rapport à la naloxone à libération prolongée.

Le lopéramide est un agoniste opioïde et agit sur les récepteurs µ du plexus myentérique. Il n'affecte pas le système nerveux central comme les autres opioïdes. Le lopéramide prolonge considérablement le temps de transit de la bouche au cæcum tel qu'évalué par le test respiratoire à l'hydrogène au lactulose. Cet effet peut être antagonisé par l'administration concomitante de naloxone.