Efectos de la metilnaltrexona en comparación con la naloxona en el retraso inducido por loperamida del tiempo de tránsito oro-cecal, del intestino entero y del colon.

La creciente prevalencia del uso de opioides y, en consecuencia, la disfunción intestinal inducida por opioides ha despertado el interés por identificar opciones de tratamiento eficaces. Hasta ahora, el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (EIO) se ha considerado como una extensión del estreñimiento en general. Las terapias tradicionales para el estreñimiento, como agentes de carga, ablandadores de heces, laxantes estimulantes y agentes osmóticos, se utilizan comúnmente, pero los efectos de tales terapias no son específicos y a menudo generan diarrea o calambres y algunos de estos medicamentos causan efectos secundarios graves. Además, estas medidas convencionales a veces son insuficientes en algunos pacientes, especialmente en aquellos que requieren dosis crecientes de opioides.

El estreñimiento inducido por opioides está mediado predominantemente por los receptores opioides μ gastrointestinales. El bloqueo selectivo de estos receptores periféricos podría aliviar el estreñimiento sin comprometer los efectos centrales de la analgesia opioide o precipitar la abstinencia.

La naloxona es un antagonista competitivo de los receptores opioides dentro y fuera del sistema nervioso central que se utiliza como solución inyectable en el tratamiento de la sobredosis de opioides. Cuando se administra por vía oral, puede reducir el estreñimiento inducido por opioides debido a una acción local en el intestino. Tiene un alto metabolismo de primer paso, lo que es una ventaja ya que el efecto laxante puede lograrse debido a la acción local en el intestino sin un antagonismo significativo del efecto analgésico narcótico de los opioides. En algunos pacientes, sin embargo, se observaron síntomas de abstinencia o reducción de la analgesia.

Otra forma de prevenir las acciones centrales es el uso de antagonistas opioides que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica, como la metilnaltrexona y el alvimopan. Su antagonismo de los receptores opioides μ en el tracto gastrointestinal parece revertir la hipomotilidad intestinal inducida por opioides.

Se supone que la metilnaltrexona después de la administración oral influye en la motilidad intestinal mediante el bloqueo local de los receptores opioides a lo largo de la superficie luminal del intestino. Debido a que la metilnaltrexona parece tener una ventana de absorción en el intestino delgado proximal debido a la menor actividad de la glicoproteína P en esa región (similar a otros compuestos cuaternarios, p. cloruro de trospio), la metilnaltrexona de liberación inmediata (sin recubrimiento) se absorbe mejor en el intestino delgado y, por lo tanto, podría ser menos activa que el fármaco con recubrimiento entérico.

Sin embargo, los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre la metilnaltrexona oral son muy preliminares hasta el momento. Los datos se obtuvieron en grupos bastante pequeños con un diseño de estudio inadecuado (sin aleatorización, sin cruce, falta de ensayos analíticos sensibles, etc.). Además, el tiempo de tránsito intestinal se ha medido utilizando lactulosa como compuesto de prueba que tiene un efecto laxante propio.

Por lo tanto, se inició el siguiente estudio clínico para probar el concepto en un ensayo clínico controlado en sujetos sanos, si la metilnaltrexona de liberación prolongada antagoniza el retraso inducido por la loperamida del tiempo de tránsito oro-cecal y del intestino completo en comparación con la naloxona de liberación prolongada.

La loperamida es un agonista opioide y actúa sobre los receptores µ en el plexo mientérico. No afecta el sistema nervioso central como otros opioides. La loperamida prolonga significativamente el tiempo de tránsito de la boca al ciego según lo evaluado por la prueba de aliento con hidrógeno de lactulosa. Este efecto puede ser antagonizado por la administración concomitante de naloxona.