Effecten van methylnaltrexon in vergelijking met naloxon op door loperamide geïnduceerde vertraging van de transittijd van de oro-cecale, gehele darm en dikke darm.

De toenemende prevalentie van opioïdengebruik en bijgevolg door opioïden geïnduceerde darmdisfunctie heeft geleid tot interesse in het identificeren van effectieve behandelingsopties. Tot nu toe werd de behandeling van opioïde-geïnduceerde constipatie (OIC) gezien als een uitbreiding van constipatie in het algemeen. Traditionele therapieën voor constipatie, zoals vulstoffen, ontlastingverzachters, stimulerende laxeermiddelen en osmotische middelen, worden vaak gebruikt, maar de effecten van dergelijke therapieën zijn niet-specifiek en veroorzaken vaak diarree of krampen en sommige van deze geneesmiddelen veroorzaken ernstige bijwerkingen. Bovendien zijn deze conventionele maatregelen soms onvoldoende bij sommige patiënten, vooral bij patiënten die steeds hogere doses opioïden nodig hebben.

Opioïde-geïnduceerde constipatie wordt voornamelijk gemedieerd door gastro-intestinale μ-opioïde receptoren. Selectieve blokkade van deze perifere receptoren kan constipatie verlichten zonder centraal gemedieerde effecten van opioïde analgesie in gevaar te brengen of ontwenningsverschijnselen te versnellen.

Naloxon is een competitieve antagonist van opioïdreceptoren binnen en buiten het centrale zenuwstelsel en wordt gebruikt als oplossing voor injectie bij de behandeling van een opioïdoverdosis. Bij orale toediening kan het door een lokale werking in de darmen door opioïden veroorzaakte constipatie verminderen. Het heeft een hoog first-pass metabolisme, wat een voordeel is omdat het laxerende effect kan worden bereikt dankzij de lokale werking in de darm zonder significant antagonisme van het narcotische analgetische effect van opioïden. Bij sommige patiënten werden echter ontwenningsverschijnselen of vermindering van analgesie waargenomen.

Een andere manier om centrale acties te voorkomen, is het gebruik van opioïde-antagonisten die de bloed-hersenbarrière niet kunnen doordringen, zoals methylnaltrexon en alvimopan. Hun antagonisme van μ-opioïde receptoren in het maagdarmkanaal lijkt de opioïde-geïnduceerde hypomotiliteit van de darm om te keren.

Aangenomen wordt dat methylnaltrexon na orale toediening de darmmotiliteit beïnvloedt door lokale blokkade van opioïdereceptoren langs het luminale oppervlak van de darm. Omdat methylnaltrexon een absorptievenster lijkt te hebben in de proximale dunne darm, veroorzaakt door een lagere activiteit van P-glycoproteïne in dat gebied (vergelijkbaar met andere quatenaire verbindingen, bijv. trospiumchloride), wordt methylnaltrexon met directe afgifte (niet-omhuld) beter geabsorbeerd vanuit de dunne darm en is daarom mogelijk minder actief dan het maagsapresistente geneesmiddel.

De farmacokinetische en farmacodynamische gegevens over oraal methylnaltrexon zijn tot nu toe echter zeer voorlopig. De gegevens werden verkregen in vrij kleine groepen met een ontoereikende onderzoeksopzet (geen randomisatie, geen cross-over, gebrek aan gevoelige analytische assays enz.). Bovendien is de darmpassagetijd gemeten met lactulose als een sondeverbinding die een eigen laxerend effect heeft.

Daarom werd de volgende klinische studie gestart om het concept in een gecontroleerde klinische studie bij gezonde proefpersonen te bewijzen of methylnaltrexon met verlengde afgifte de door loperamide geïnduceerde vertraging van de oro-cecale en gehele darmtransittijd antagoneert in vergelijking met naloxon met verlengde afgifte.

Loperamide is een opioïde-agonist en werkt in op de µ-receptoren in de myenterische plexus. Het heeft geen invloed op het centrale zenuwstelsel zoals andere opioïden. Loperamide verlengt de transittijd van mond tot blindedarm aanzienlijk, zoals geëvalueerd door de lactulose-waterstof-ademtest. Dit effect kan worden tegengegaan door de gelijktijdige toediening van naloxon.