Wirkungen von Methylnaltrexon im Vergleich zu Naloxon auf die durch Loperamid induzierte Verzögerung der Oro-Cecal-, Whole-Darm- und Colon-Transitzeit.

Die zunehmende Prävalenz des Opioidkonsums und folglich der opioidinduzierten Darmfunktionsstörung hat das Interesse an der Identifizierung wirksamer Behandlungsoptionen geweckt. Bisher wurde die Behandlung der opioidinduzierten Obstipation (OIC) als Erweiterung der Obstipation im Allgemeinen angesehen. Herkömmliche Therapien für Verstopfung wie Füllstoffe, Stuhlweichmacher, stimulierende Abführmittel und osmotische Mittel werden häufig verwendet, aber die Wirkungen solcher Therapien sind unspezifisch und erzeugen oft Durchfall oder Krämpfe, und einige dieser Medikamente verursachen schwere Nebenwirkungen. Darüber hinaus sind diese konventionellen Maßnahmen bei einigen Patienten manchmal unzureichend, insbesondere bei Patienten, die zunehmende Dosen von Opioiden benötigen.

Opioidinduzierte Obstipation wird überwiegend durch gastrointestinale μ-Opioidrezeptoren vermittelt. Die selektive Blockade dieser peripheren Rezeptoren könnte Verstopfung lindern, ohne die zentral vermittelten Wirkungen der Opioid-Analgesie zu beeinträchtigen oder den Entzug zu beschleunigen.

Naloxon ist ein kompetitiver Antagonist von Opioidrezeptoren innerhalb und außerhalb des Zentralnervensystems, das als Injektionslösung zur Behandlung einer Opioid-Überdosierung verwendet wird. Bei oraler Verabreichung kann es aufgrund einer lokalen Wirkung im Darm die Opioid-induzierte Obstipation reduzieren. Es hat einen hohen First-Pass-Metabolismus, was ein Vorteil ist, da die abführende Wirkung aufgrund der lokalen Wirkung im Darm ohne signifikanten Antagonismus der narkotisch-analgetischen Wirkung des Opioids erreicht werden kann. Bei einigen Patienten wurden jedoch Entzugserscheinungen oder eine Verringerung der Analgesie beobachtet.

Eine andere Möglichkeit, zentrale Wirkungen zu verhindern, ist die Verwendung von Opioid-Antagonisten, die die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können, wie Methylnaltrexon und Alvimopan. Ihr Antagonismus von μ-Opioidrezeptoren im Gastrointestinaltrakt scheint die Opioid-induzierte Hypomotilität des Darms umzukehren.

Es wird angenommen, dass Methylnaltrexon nach oraler Verabreichung die Darmmotilität durch lokale Blockade von Opioidrezeptoren entlang der luminalen Oberfläche des Darms beeinflusst. Da Methylnaltrexon ein Absorptionsfenster im proximalen Dünndarm zu haben scheint, was durch eine geringere Aktivität von P-Glykoprotein in dieser Region verursacht wird (ähnlich wie bei anderen quaternären Verbindungen, z. Trospiumchlorid) wird Methylnaltrexon mit sofortiger Freisetzung (unbeschichtet) besser aus dem Dünndarm resorbiert und ist daher möglicherweise weniger aktiv als das magensaftresistente Arzneimittel.

Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu oralem Methylnaltrexon sind jedoch bisher sehr vorläufig. Die Daten wurden in eher kleinen Gruppen mit unzureichendem Studiendesign (keine Randomisierung, kein Cross-Over, Fehlen sensitiver analytischer Assays etc.) erhoben. Weiterhin wurde die intestinale Transitzeit unter Verwendung von Lactulose als Sondenverbindung gemessen, die eine eigene abführende Wirkung hat.

Daher wurde die folgende klinische Studie initiiert, um das Konzept in einer kontrollierten klinischen Studie an gesunden Probanden zu prüfen, ob Methylnaltrexon mit verlängerter Freisetzung die durch Loperamid induzierte Verzögerung der oro-zökalen und gesamten Darmpassage im Vergleich zu Naloxon mit verlängerter Freisetzung antagonisiert.

Loperamid ist ein Opioid-Agonist und wirkt auf die µ-Rezeptoren im Plexus myentericus. Es beeinflusst das zentrale Nervensystem nicht wie andere Opioide. Loperamid verlängert signifikant die Transitzeit vom Mund zum Blinddarm, wie durch den Lactulose-Wasserstoff-Atemtest bestimmt wurde. Dieser Effekt kann durch die gleichzeitige Gabe von Naloxon antagonisiert werden.