Efeitos da metilnaltrexona em comparação com a naloxona no atraso induzido pela loperamida do tempo de trânsito orocecal, intestinal e do cólon.

A crescente prevalência do uso de opioides e, consequentemente, a disfunção intestinal induzida por opioides despertou interesse na identificação de opções de tratamento eficazes. Até agora, o tratamento da constipação induzida por opioides (OIC) era visto como uma extensão da constipação em geral. Terapias tradicionais para constipação, como agentes de volume, amaciantes de fezes, laxantes estimulantes e agentes osmóticos são comumente utilizadas, mas os efeitos de tais terapias são inespecíficos e muitas vezes geram diarreia ou cólicas e alguns desses medicamentos causam efeitos colaterais graves. Além disso, essas medidas convencionais às vezes são insuficientes em alguns pacientes, especialmente naqueles que requerem doses crescentes de opioides.

A constipação induzida por opioides é predominantemente mediada por receptores μ-opioides gastrointestinais. O bloqueio seletivo desses receptores periféricos pode aliviar a constipação sem comprometer os efeitos centralmente mediados da analgesia com opioides ou precipitar a abstinência.

A naloxona é um antagonista competitivo dos receptores opioides dentro e fora do sistema nervoso central, usado como solução injetável no tratamento de overdose de opioides. Quando administrado por via oral, pode reduzir a constipação induzida por opioides devido a uma ação local no intestino. Tem um alto metabolismo de primeira passagem, o que é uma vantagem, pois o efeito laxante pode ser alcançado devido à ação local no intestino sem antagonismo significativo do efeito analgésico narcótico do opioide. Em alguns pacientes, no entanto, foram observados sintomas de abstinência ou redução da analgesia.

Outra forma de prevenir ações centrais é o uso de antagonistas opioides que não conseguem penetrar na barreira hematoencefálica, como metilnaltrexona e alvimopan. Seu antagonismo dos receptores μ-opioides no trato gastrointestinal parece reverter a hipomotilidade intestinal induzida por opioides.

Presume-se que a metilnaltrexona após administração oral influencie a motilidade intestinal por bloqueio local dos receptores opioides ao longo da superfície luminal do intestino. Como a metilnaltrexona parece ter uma janela de absorção no intestino delgado proximal causada pela menor atividade da glicoproteína P nessa região (semelhante a outros compostos quatenários, por exemplo, cloreto de tróspio), a metilnaltrexona de liberação imediata (sem revestimento) é melhor absorvida no intestino delgado e pode, portanto, ser menos ativa do que o fármaco com revestimento entérico.

No entanto, os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos da metilnaltrexona oral são muito preliminares até o momento. Os dados foram obtidos em grupos bastante pequenos com desenho de estudo inadequado (sem randomização, sem cruzamento, falta de ensaios analíticos sensíveis, etc.). Além disso, o tempo de trânsito intestinal foi medido usando lactulose como um composto sonda que tem um efeito laxante próprio.

Portanto, o estudo clínico a seguir foi iniciado para provar o conceito em um ensaio clínico controlado em indivíduos saudáveis, se a metilnaltrexona de liberação prolongada antagoniza o atraso induzido pela loperamida do tempo de trânsito oro-cecal e intestinal total em comparação com a naloxona de liberação prolongada.

A loperamida é um agonista opioide e atua nos receptores µ no plexo mioentérico. Não afeta o sistema nervoso central como outros opioides. A loperamida prolonga significativamente o tempo de trânsito boca-ceco, conforme avaliado pelo teste respiratório do hidrogênio com lactulose. Este efeito pode ser antagonizado pela administração concomitante de naloxona.