Effekter av metylnaltrexon sammenlignet med nalokson på loperamid-indusert forsinkelse av transittiden for oro-cecal, hele tarm og kolon.

Den økende forekomsten av opioidbruk og følgelig opioid-indusert tarmdysfunksjon har skapt interesse for å identifisere effektive behandlingsalternativer. Til nå har behandlingen av opioid-indusert forstoppelse (OIC) blitt sett på som en forlengelse av forstoppelse generelt. Tradisjonelle terapier for forstoppelse som bulkmidler, avføringsmyknere, stimulerende avføringsmidler og osmotiske midler brukes ofte, men effekten av slike terapier er uspesifikke og genererer ofte diaré eller kramper, og noen av disse stoffene forårsaker alvorlige bivirkninger. Videre er disse konvensjonelle tiltakene noen ganger utilstrekkelige hos noen pasienter, spesielt de som krever økende doser av opioider.

Opioid-indusert obstipasjon er hovedsakelig mediert av gastrointestinale μ-opioidreseptorer. Selektiv blokkering av disse perifere reseptorene kan lindre forstoppelse uten å kompromittere sentralt medierte effekter av opioidanalgesi eller utløse abstinens.

Naloxon er en konkurrerende antagonist av opioidreseptorer i og utenfor sentralnervesystemet som brukes som en injeksjonsvæske ved behandling av opioidoverdose. Når det administreres oralt, kan det redusere opioid-indusert forstoppelse på grunn av en lokal virkning i tarmen. Den har et høyt first-pass metabolisme, noe som er en fordel da den avføringseffekt kan oppnås på grunn av den lokale virkningen i tarmen uten signifikant antagonisme av den narkotiske smertestillende effekten av opioid. Hos noen pasienter ble det imidlertid sett abstinenssymptomer eller reduksjon av analgesi.

En annen måte å forhindre sentrale handlinger på er bruk av opioidantagonister som ikke kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren som metylnaltrekson og alvimopan. Deres antagonisme av μ-opioidreseptorer i mage-tarmkanalen ser ut til å reversere opioidindusert tarmhypomotilitet.

Det antas at metylnaltrekson etter oral administrering påvirker tarmmotiliteten ved lokal blokkering av opioidreseptorer langs den luminale overflaten av tarmen. Fordi metylnaltrekson ser ut til å ha et absorpsjonsvindu i den proksimale tynntarmen forårsaket av lavere aktivitet av P-glykoprotein i den regionen (ligner på andre kvatenære forbindelser, f.eks. trospiumklorid), metylnaltrekson med umiddelbar frigjøring (ubelagt) absorberes bedre fra tynntarmen og kan derfor være mindre aktivt enn det enterisk belagte legemidlet.

Imidlertid er de farmakokinetiske og farmakodynamiske dataene for oral metylnaltrekson svært foreløpige så langt. Dataene ble innhentet i ganske små grupper med utilstrekkelig studiedesign (ingen randomisering, ingen cross-over, mangel på sensitive analytiske analyser etc.) Videre er tarmpassasjetiden blitt målt ved bruk av laktulose som en probeforbindelse som har en egen lakserende effekt.

Derfor ble følgende kliniske studie igangsatt for å bevise konseptet i en kontrollert klinisk studie med friske forsøkspersoner, om metylnaltrekson med forlenget frigjøring motvirker den loperamidinduserte forsinkelsen av oro-cecal og hel-tarm transittid sammenlignet med forlenget frigivelse av nalokson.

Loperamid er en opioidagonist og virker på µ-reseptorene i myenteric plexus. Det påvirker ikke sentralnervesystemet som andre opioider. Loperamid forlenger gjennomføringstiden fra munn til blindtarm betydelig som evaluert ved laktulosehydrogen-pustetesten. Denne effekten kan motvirkes av samtidig administrering av nalokson.