Effetti del metilnaltrexone rispetto al naloxone sul ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito dell'oro-cecale, dell'intestino intero e del colon.
Effetti del bromuro di metilnaltrexone a rilascio prolungato (150 mg b.i.d.) rispetto al cloridrato di naloxone a rilascio prolungato (20 mg b.i.d.) sul ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale, dell'intestino intero e del colon in soggetti sani.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La crescente prevalenza dell'uso di oppioidi e, di conseguenza, la disfunzione intestinale indotta da oppioidi ha suscitato interesse nell'identificazione di opzioni terapeutiche efficaci. Fino ad ora, il trattamento della costipazione indotta da oppioidi (OIC) è stato visto come un'estensione della stitichezza in generale. Le terapie tradizionali per la stitichezza come agenti volumizzanti, emollienti delle feci, lassativi stimolanti e agenti osmotici sono comunemente utilizzate, ma gli effetti di tali terapie non sono specifici e spesso generano diarrea o crampi e alcuni di questi farmaci causano gravi effetti collaterali. Inoltre, queste misure convenzionali sono talvolta insufficienti in alcuni pazienti, in particolare quelli che richiedono dosi crescenti di oppioidi.
La costipazione indotta da oppioidi è prevalentemente mediata dai recettori μ-oppioidi gastrointestinali. Il blocco selettivo di questi recettori periferici potrebbe alleviare la stitichezza senza compromettere gli effetti centralmente mediati dell'analgesia oppioide o precipitare l'astinenza.
Il naloxone è un antagonista competitivo dei recettori oppioidi all'interno e all'esterno del sistema nervoso centrale utilizzato come soluzione iniettabile nel trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Quando somministrato per via orale, può ridurre la costipazione indotta da oppioidi a causa di un'azione locale nell'intestino. Ha un elevato metabolismo di primo passaggio, che è un vantaggio in quanto l'effetto lassativo può essere ottenuto grazie all'azione locale nell'intestino senza un significativo antagonismo dell'effetto analgesico narcotico dell'oppioide. In alcuni pazienti, tuttavia, sono stati osservati sintomi di astinenza o riduzione dell'analgesia.
Un altro modo per prevenire le azioni centrali è l'uso di antagonisti degli oppioidi che non possono penetrare la barriera emato-encefalica come il metilnaltrexone e l'alvimopan. Il loro antagonismo dei recettori μ-oppioidi nel tratto gastrointestinale sembra invertire l'ipomotilità intestinale indotta da oppioidi.
Si presume che il metilnaltrexone dopo somministrazione orale influenzi la motilità intestinale bloccando localmente i recettori degli oppioidi lungo la superficie luminale dell'intestino. Poiché il metilnaltrexone sembra avere una finestra di assorbimento nell'intestino tenue prossimale come causato dalla minore attività della glicoproteina P in quella regione (simile ad altri composti quaternari, ad es. trospio cloruro), il metilnaltrexone a rilascio immediato (non rivestito) viene assorbito meglio dall'intestino tenue e potrebbe quindi essere meno attivo del farmaco con rivestimento enterico.
Tuttavia, i dati farmacocinetici e farmacodinamici sul metilnaltrexone orale sono finora molto preliminari. I dati sono stati ottenuti in gruppi piuttosto piccoli con un disegno di studio inadeguato (nessuna randomizzazione, nessun cross-over, mancanza di test analitici sensibili ecc.) Inoltre, il tempo di transito intestinale è stato misurato utilizzando il lattulosio come composto sonda che ha un proprio effetto lassativo.
Pertanto, il seguente studio clinico è stato avviato per dimostrare il concetto in uno studio clinico controllato in soggetti sani, se il metilnaltrexone a rilascio prolungato antagonizza il ritardo indotto dalla loperamide del tempo di transito oro-cecale e dell'intero intestino rispetto al naloxone a rilascio prolungato.
La loperamide è un agonista degli oppioidi e agisce sui recettori µ nel plesso mioenterico. Non influisce sul sistema nervoso centrale come altri oppioidi. La loperamide prolunga significativamente il tempo di transito dalla bocca al cieco, come valutato dal breath test all'idrogeno lattulosio. Questo effetto può essere antagonizzato dalla somministrazione concomitante di naloxone.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Germania
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- età: 18 - 45 anni
- sesso: maschile e femminile
- origine etnica: caucasica
- peso corporeo minimo: 62 kg
- indice di massa corporea:> 19 kg/m² e < 27 kg/m²
- buona salute come evidenziato dai risultati dell'esame clinico, dell'ECG e del controllo di laboratorio, che sono stati giudicati dallo sperimentatore clinico non differire in modo clinicamente rilevante dallo stato normale
- consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- malattie epatiche e renali e/o risultati patologici, che potrebbero interferire con la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco in studio
- malattie gastrointestinali e/o reperti patologici, che potrebbero interferire con la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco in studio
- dipendenza da droghe o alcol
- screening positivo per droghe o alcol
- fumatori di 10 o più sigarette al giorno
- risultati positivi agli screening per HIV, HBV e HCV
- volontari che seguono una dieta che potrebbe influenzare la farmacocinetica del farmaco
- forti bevitori di tè o caffè (più di 1 litro al giorno)
- allattamento, test di gravidanza positivo o non eseguito o donne in età fertile senza contraccezione sicura
- volontari sospettati o noti di non seguire le istruzioni degli investigatori clinici
- volontari che non sono in grado di comprendere le istruzioni scritte e verbali, in particolare per quanto riguarda i rischi e gli inconvenienti a cui saranno esposti a seguito della loro partecipazione allo studio
- volontari soggetti a disregolazione ortostatica, svenimento o perdita di coscienza
- partecipazione a una sperimentazione clinica negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio dello studio
- meno di 14 giorni dall'ultima malattia acuta
- meno di 3 mesi dall'ultima donazione di sangue
- qualsiasi farmaco entro 4 settimane prima della prevista prima somministrazione del farmaco in studio che potrebbe influenzare le funzioni del tratto gastrointestinale (ad es. lassativi, metoclopramide, loperamide, antiacidi, antagonisti del recettore H2, inibitori della pompa protonica)
- qualsiasi altro farmaco entro due settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ma almeno 10 volte l'emivita del rispettivo farmaco (ad eccezione dei contraccettivi orali)
- assunzione di pompelmo contenente cibo o bevande entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio
- reazioni allergiche note ai principi attivi utilizzati o ai componenti del farmaco in studio
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Trattamento A
Somministrazione di LOP Placebo (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Colon Transit (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Placebo (0 h, 12 h, 24 h , 36 h, 48 h) e SSP (48 h).
Per valutare WGT, OCT e CTT in condizioni di placebo.
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200 ml di succo di mela
Altri nomi:
5 capsule contenenti rispettivamente marcatori radiopachi di forme diverse
Azulfidine® Tabletten 500 mg (Pharmacia/Pfizer) contenente 500 mg di sulfasalazina a rilascio immediato
Altri nomi:
Capsula di placebo (capsula di gelatina dura contenente più sfere di zucchero)
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Trattamento B
Somministrazione di LOP (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Colon Transit (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Placebo (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h) e SSP (48 h).
Per valutare WGT, OCT e CTT in condizione di stitichezza indotta da loperamide.
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5 capsule contenenti rispettivamente marcatori radiopachi di forme diverse
Azulfidine® Tabletten 500 mg (Pharmacia/Pfizer) contenente 500 mg di sulfasalazina a rilascio immediato
Altri nomi:
Capsula di placebo (capsula di gelatina dura contenente più sfere di zucchero)
Altri nomi:
20 ml di Loperamide-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela contenente 4 mg di loperamide cloridrato (preparato prima della somministrazione)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento c
Somministrazione di LOP (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Colon Transit (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), NLX-ER (0 h, 12 h, 24 h h, 36 h, 48 h) e SSP (48 h).
Descrivere gli effetti del naloxone a dosi ripetute nella prevenzione del ritardo indotto dalla loperamide di WGT, OCT e CTT e misurare la farmacocinetica del naloxone.
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5 capsule contenenti rispettivamente marcatori radiopachi di forme diverse
Azulfidine® Tabletten 500 mg (Pharmacia/Pfizer) contenente 500 mg di sulfasalazina a rilascio immediato
Altri nomi:
20 ml di Loperamide-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela contenente 4 mg di loperamide cloridrato (preparato prima della somministrazione)
Altri nomi:
Naloxone cloridrato 20 mg capsula a rilascio prolungato equivalente a 18 mg di naloxone (capsula di gelatina dura contenente una singola compressa di NLX-ER e più sfere di zucchero)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Trattamento d
Somministrazione di LOP (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), Colon Transit (0 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h), MNTX-ER (0 h, 12 h, 24 h h, 36 h, 48 h) e SSP (48 h).
Descrivere gli effetti del metilnaltrexone a dosi ripetute nella prevenzione del ritardo indotto dalla loperamide di WGT, OCT e CTT e misurare la farmacocinetica del metilnaltrexone.
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5 capsule contenenti rispettivamente marcatori radiopachi di forme diverse
Azulfidine® Tabletten 500 mg (Pharmacia/Pfizer) contenente 500 mg di sulfasalazina a rilascio immediato
Altri nomi:
20 ml di Loperamide-ratiopharm® Lösung (ratiopharm) in 180 ml di succo di mela contenente 4 mg di loperamide cloridrato (preparato prima della somministrazione)
Altri nomi:
Metilnaltrexone bromuro capsula a rilascio prolungato da 150 mg equivalente a 122 mg di metilnaltrexone (capsula di gelatina dura contenente più microcompresse di MNTX-ER)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo di transito dell'intestino intero (WGT)
Lasso di tempo: fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio
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Il tempo di transito dell'intestino intero (WGT) è stato valutato contando i marcatori radiopachi con forme diverse (transito del colon) in pinte di tempo diverse nelle feci.
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fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio
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clearance renale (CLR)
Lasso di tempo: Prelievo di sangue a 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 h e prelievo di urina 48-60 h dopo la somministrazione del farmaco in studio
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Prelievo di sangue a 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 h e prelievo di urina 48-60 h dopo la somministrazione del farmaco in studio
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area sotto la curva della finestra di somministrazione (AUC0-12h)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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concentrazione massima allo stato stazionario (Css max)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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concentrazione minima allo stato stazionario (Css min)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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concentrazione media dell'intervallo di somministrazione (Cav)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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tempo di massima concentrazione (Tmax)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tempo di transito oro-cecale (OCT)
Lasso di tempo: 48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la prima somministrazione del farmaco in studio
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Il tempo di transito oro-cecale (OCT) è stato definito come la prima comparsa di sulfapiridina nel plasma (taglio >100 ng/ml) dopo somministrazione orale di 500 mg di sulfasalazina compresse a rilascio immediato.
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48, 49, 50, 50,5, 51, 51,5, 52, 52,5, 53, 53,5, 54, 54,5, 55, 55,5, 56, 57, 58, 60, 62, 64 ore dopo la prima somministrazione del farmaco in studio
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Tempo di transito del colon (CTT)
Lasso di tempo: fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio
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Il tempo di transito del colon (CTT) è stato derivato come differenza WGT meno OCT.
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fino a 7 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
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Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie gastrointestinali
- Malattie intestinali
- Blocco intestinale
- Effetti fisiologici delle droghe
- Agenti antinfettivi
- Agenti del sistema nervoso periferico
- Analgesici
- Agenti del sistema sensoriale
- Agenti antinfiammatori, non steroidei
- Analgesici, non narcotici
- Agenti antinfiammatori
- Agenti antireumatici
- Agenti gastrointestinali
- Antagonisti narcotici
- Nalossone
- Sulfasalazina
- Metilnaltrexone
- Loperamide
- Antidiarroici
Altri numeri di identificazione dello studio
- LOP-MNTX-2011
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