Neoadjuvantní BKM120 u vysoce rizikového karcinomu prostaty

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty
2. Kandidát na radikální prostatektomii

3. Rakovina prostaty s následujícími patologickými příznaky:

   1. Gleasonův součet > 8 A alespoň 2 diskrétní biopsie jádra obsahující minimálně 20 % rakoviny nebo,
   2. Gleasonův vzorec 4 + 3 = 7 a více než 50 % biopsií pozitivních na rakovinu prostaty
4. Věk >= 18 let
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2
6. Schopnost užívat perorální léky (kapsle se musí spolknout s tekutinou)
7. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 109/litr, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin > 9 gramů (g) / decilitr (dl)
8. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
9. Hořčík >= spodní hranice normálu
10. Draslík v normálních mezích pro instituci
11. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí
12. Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo celkový bilirubin <= 3,0 x horní hranice normálu (ULN) s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
13. Sérový kreatinin <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance >= 50 mililitrů za minutu (ml/min)
14. Sérová amyláza <= ULN
15. Sérová lipáza <= ULN
16. Plazmatická glukóza nalačno <= 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <= 2

18. Muži s reprodukčním potenciálem a jejich partnerky musí během léčby, 5 poločasů (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku) používat vysoce účinnou antikoncepci a neměli by zplodit dítě v toto období Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    1. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    2. Sterilizace: Partnerky podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů nejméně před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    3. Sterilizace mužského účastníka (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu).
    4. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):
    5. Partnerka s předchozím zavedením nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

    6. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem • Orální antikoncepce partnerkami, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.

       • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby používat kondom po dobu 5 poločasů (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku) a neměli by zplodit dítě. dítě v tomto období.
19. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

1. Předchozí léčba inhibitorem fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K).
2. Známá přecitlivělost na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
3. Anamnéza další malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže
4. Hormonální léčba agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), antagonisty GnRH nebo vysokou dávkou bikalutamidu do 1 měsíce od zařazení, pokud hladina testosteronu v séru není v normálních mezích.

5. Po poruchách nálady podle posouzení zkoušejícího a/nebo spoluřešitele služby řízení příznaků nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

   • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedného pokusu nebo myšlenky na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)

   • Aktuální >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) úzkost 3. stupně

   • Splňuje mezní skóre >= 10 v dotazníku o zdravotním stavu pacienta (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu >= 15 ve škále nálady generalizované úzkostné poruchy (GAD-7) nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ k otázce číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) budou ze studie vyloučeny

6. Současný průjem >= CTCAE stupeň 2

7. Aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Anamnéza ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

   • QTc > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG (pomocí vzorce QTcF)

   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Anamnéza ventrikulárních arytmií kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida

8. Srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

   • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo aktivní diabetes mellitus vyvolaný steroidy
10. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
11. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
12. Léčba jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (G-CSF nebo GM-CSF) <= 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
13. Současnou léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes naleznete v části 10.2.

14. Současná chronická léčba steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem

    • Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pokud pacient přestane podávat kortikosteroidy před účastí ve studii, je vyžadována 2týdenní eliminace.

15. Užívání bylinných léků a určitých druhů ovoce a šťáv během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Ovoce a šťáva zahrnují inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A): sevillské pomeranče, grapefruity a pomela.
16. Současná léčba léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A naleznete v části 10.2 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A)
17. Chemoterapie nebo cílená protinádorová léčba ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie léku
18. Jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) <= 5 účinných poločasů před zahájením studie léku nebo pacientů, kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie 19 Velký chirurgický zákrok <= 2 týdny před zahájením studie léku nebo kteří již měli se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie

20. Současná léčba warfarinem sodným nebo jakýmkoli jiným antikoagulantem odvozeným od kumadinu 21. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pro účast není vyžadováno testování.

22. Neschopnost nebo ochota dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím