Неоадъювантная терапия BKM120 при раке предстательной железы высокого риска

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы
2. Кандидат на радикальную простатэктомию

3. Рак предстательной железы со следующими патологическими характеристиками:

   1. Сумма Глисона> 8 И не менее 2 дискретных основных биопсий, содержащих не менее 20% рака или,
   2. Оценка по шкале Глисона 4 + 3 = 7 и более 50% положительных результатов биопсии на рак предстательной железы.
4. Возраст >= 18 лет
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) > 2
6. Возможность приема пероральных препаратов (капсулу необходимо запивать жидкостью)
7. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин > 9 грамм (г)/децилитр (дл)
8. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
9. Магний >= нижняя граница нормы
10. Калий в пределах нормы для учреждения
11. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы
12. Билирубин сыворотки в пределах нормы (или общий билирубин <= 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
13. Креатинин сыворотки <= 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или 24-часовой клиренс >= 50 миллилитров в минуту (мл/мин)
14. Амилаза сыворотки <= ВГН
15. Липаза сыворотки <= ВГН
16. Глюкоза плазмы натощак <= 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
17. Международный нормализованный коэффициент (МНО) <= 2

18. Мужчины репродуктивного возраста и их партнерши должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения, в течение 5 периодов полувыведения (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после прекращения приема исследуемого препарата) и не должны быть отцами ребенка в В этот период Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    1. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Стерилизация: партнерам женского пола была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    3. Стерилизация участников мужского пола (с соответствующей документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии).
    4. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):
    5. Женский партнер с предшествующей установкой внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

    6. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. эффективность гормональных контрацептивов.

       • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения, в течение 5 периодов полувыведения (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после прекращения приема исследуемого препарата) и не должны быть отцами. ребенка в этот период.
19. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Предварительное лечение ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)
2. Известная гиперчувствительность к BKM120 или его вспомогательным веществам.
3. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи.
4. Гормональная терапия агонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ), антагонистами ГнРГ или высокими дозами бикалутамида в течение 1 месяца после включения, если уровень тестостерона в сыворотке не находится в пределах нормы.

5. Последующие расстройства настроения по оценке исследователя и/или соисследователя службы управления симптомами или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

   • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, история суицидальных попыток или мыслей или мыслей об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)

   • Текущие >= Общие терминологические критерии NCI для нежелательных явлений (CTCAE), тревога 3 степени

   • Достигает порогового значения >= 10 по Опроснику здоровья пациента (PHQ-9) или порогового значения >= 15 по шкале настроения генерализованного тревожного расстройства (GAD-7) соответственно или выбирает положительный ответ из «1, 2 или 3» к вопросу № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будут исключены из исследования

6. Текущая диарея >= CTCAE степени 2

7. Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • В анамнезе фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественной теркой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

   • QTc > 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ (по формуле QTcF)

   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Наличие в анамнезе желудочковых аритмий, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит

8. История сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
9. Плохо контролируемый сахарный диабет или активный, вызванный стероидами сахарный диабет
10. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
12. Лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (G-CSF или GM-CSF) <= за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
13. Текущее лечение лекарствами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к разделу 10.2 для получения списка запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском Torsades de Pointes.

14. Текущее, хроническое лечение стероидами или другим иммунодепрессантом

    • Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются. Если пациент прекращает прием кортикостероидов до участия в исследовании, требуется 2-недельный перерыв.

15. Прием лекарственных трав и некоторых фруктов и соков в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты и соки включают ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A): севильские апельсины, грейпфруты и помело.
16. Текущее лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Разделу 10.2 для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A разрешено)
17. Химиотерапия или таргетная противораковая терапия ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата
18. Любая непрерывная или прерывистая терапия низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) <= 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такой терапии 19 Обширные операции <= 2 недели до начала приема исследуемого препарата или у которых не оправились от побочных эффектов такой терапии

20. Текущее лечение варфарином натрия или любым другим антикоагулянтом, производным кумадина 21. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование для участия не требуется.

22. Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или полностью сотрудничать с исследователем.