Neoadiuwant BKM120 w raku prostaty wysokiego ryzyka

KRYTERIA PRZYJĘCIA

1. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak prostaty
2. Kandydat do radykalnej prostatektomii

3. Rak prostaty o następujących cechach patologicznych:

   1. Suma Gleasona > 8 ORAZ co najmniej 2 oddzielne biopsje rdzeniowe zawierające co najmniej 20% raka lub,
   2. Wzór Gleasona 4 + 3 = 7 i więcej niż 50% biopsji dodatnich w kierunku raka prostaty
4. Wiek >= 18 lat
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2
6. Możliwość przyjmowania leków doustnych (kapsułkę należy połknąć, popijając płynem)
7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazuje: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/litr, Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, Hemoglobina > 9 gramów(g)/dl
8. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy (niedozwolone jest stosowanie bifosfonianów w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej)
9. Magnez >= dolna granica normy
10. Potas w granicach normy dla instytucji
11. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) w granicach normy
12. Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub bilirubina całkowita <= 3,0 x górna granica normy (GGN) z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
13. Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens 24-godzinny >= 50 mililitrów na minutę (ml/min)
14. Amylaza w surowicy <= GGN
15. Lipaza w surowicy <= GGN
16. Stężenie glukozy w osoczu na czczo <= 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
17. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <= 2

18. Mężczyźni w wieku rozrodczym i ich partnerki muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia, przez 5 okresów półtrwania (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) i nie powinni spłodzić dziecka w w tym okresie Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    1. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    2. Sterylizacja: partnerki przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    3. Sterylizacja uczestnika płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie).
    4. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):
    5. Partnerka z wcześniejszym założeniem wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

    6. Barierowe metody antykoncepcji: Prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/błonie/kremie/czopku dopochwowym • Antykoncepcja doustna stosowana przez partnerki, zastrzyki lub implanty hormonalne nie są dozwolone, ponieważ BKM120 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

       • Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia, przez 5 okresów półtrwania (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) i nie powinny płodzić dziecko w tym okresie.
19. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K).
2. Znana nadwrażliwość na BKM120 lub na jego substancje pomocnicze
3. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry
4. Terapia hormonalna agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), antagonistami GnRH lub dużymi dawkami bikalutamidu w ciągu 1 miesiąca od włączenia, chyba że poziom testosteronu w surowicy mieści się w normie.

5. Następujące zaburzenia nastroju według oceny badacza i/lub współbadacza w ramach usługi leczenia objawowego lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

   • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)

   • Bieżący >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 3 lęku

   • Spełnia odpowiednio punkt odcięcia >= 10 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) lub >= 15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź odpowiedzi „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9) zostaną wykluczone z badania

6. Obecna biegunka >= stopień 2 wg CTCAE

7. Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w wywiadzie < 50%, co określono na podstawie skanu Multiple Grated (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

   • QTc > 450 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG (przy użyciu wzoru QTcF)

   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Historia arytmii komorowych z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

8. Historia dysfunkcji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
9. Źle kontrolowana cukrzyca lub aktywna cukrzyca wywołana steroidami
10. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
11. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej
12. Leczenie dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (G-CSF lub GM-CSF) <= 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana
13. Obecne leczenie lekami o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes i leczenia nie może zostać przerwane ani zamienione na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. W punkcie 10.2 znajduje się lista zabronionych leków wydłużających odstęp QT, z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes.

14. Obecne, przewlekłe leczenie sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym

    • Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone. Jeśli pacjent odstawi kortykosteroidy przed udziałem w badaniu, wymagane jest 2-tygodniowe wypłukiwanie.

15. Przyjmowanie leków ziołowych oraz niektórych owoców i soków w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Leki ziołowe obejmują między innymi ziele dziurawca, Kava, efedrynę (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Owoce i soki zawierają inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A): pomarańcze z Sewilli, grejpfruty i pomelo.
16. Obecne leczenie lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Lista zabronionych inhibitorów i induktorów CYP3A znajduje się w punkcie 10.2 (należy pamiętać, że dozwolone jest jednoczesne leczenie słabymi inhibitorami CYP3A)
17. Chemioterapia lub celowana terapia przeciwnowotworowa ≤ 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
18. Wszelkie ciągłe lub przerywane leki małocząsteczkowe (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) <= 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii 19 Poważny zabieg chirurgiczny <= 2 tygodnie przed rozpoczęciem nie ustąpiły skutki uboczne takiej terapii

20. Obecne leczenie warfaryną sodową lub innym antykoagulantem będącym pochodną kumadyny 21. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Udział w testach nie jest wymagany.

22. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania protokołu badania lub pełnej współpracy z badaczem