Neoadjuvant BKM120 ved høyrisiko prostatakreft

INKLUSJONSKRITERIER

1. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata
2. Kandidat for radikal prostatektomi

3. Prostatakreft med følgende patologiske egenskaper:

   1. Gleasonsum > 8 OG minst 2 diskrete kjernebiopsier som inneholder minimum 20 % kreft eller,
   2. Gleason mønster 4 + 3 = 7 og mer enn 50 % av biopsiene positive for prostatakreft
4. Alder >= 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus > 2
6. Evne til å ta orale medisiner (kapsel må svelges med væske)
7. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 109/liter, blodplater ≥ 100 x 109/L, Hemoglobin > 9 gram(g)/desiliter(dL)
8. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bifosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
9. Magnesium >= nedre normalgrense
10. Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet
12. Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller totalbilirubin <= 3,0 x øvre normalgrense (ULN) med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller 24-timers clearance >= 50 milliliter per min (ml/min)
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. Fastende plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. International Normalized Ratio (INR) <= 2

18. Menn med reproduksjonspotensial og deres kvinnelige partnere må bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen, i 5 halveringstider (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studielegemiddel) og bør ikke bli far til barn i denne perioden Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

    1. Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    2. Sterilisering: Kvinnelige partnere har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    3. Sterilisering av mannlig deltaker (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet).
    4. Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):
    5. Kvinnelig partner med tidligere plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)

    6. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusive hette (diafragma eller livmorhals-/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille • Oral prevensjonsbruk av kvinnelige partnere, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BKM120 potensielt reduserer effektiviteten av hormonelle prevensjonsmidler.

       • Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen, i 5 halveringstider (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet) og bør ikke far en barn i denne perioden.
19. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

UTSLUTTELSESKRITERIER

1. Tidligere behandling med en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) hemmer
2. Kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
3. Anamnese med en annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden
4. Hormonbehandling med gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-agonister, GnRH-antagonister eller høydose bicalutamid innen 1 måned etter registrering med mindre serumtestosteron er innenfor normale grenser.

5. Følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren og/eller symptombehandlingstjenestens medundersøker, eller som et resultat av pasientens spørreskjema for humørvurdering:

   • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)

   • Gjeldende >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst

   • Oppfyller grenseverdien på >= 10 i pasienthelseskjemaet (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i humørskalaen for generalisert angstlidelse (GAD-7), eller velger en positiv respons av "1, 2 eller 3" til spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9) vil bli ekskludert fra studien

6. Nåværende diaré >= CTCAE grad 2

7. Aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

   • Anamnese med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

   • QTc > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG (med QTcF-formelen)

   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Anamnese med ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt

8. Anamnese med hjertedysfunksjon inkludert noe av følgende:

   • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
   • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
9. Dårlig kontrollert diabetes mellitus eller aktiv, steroidindusert diabetes mellitus
10. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
11. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av BKM120 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
12. Behandling med eventuelle hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (G-CSF eller GM-CSF) <= 2 uker før start av studiemedikament. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin kan fortsettes hvis den initieres minst 2 uker før påmelding
13. Gjeldende behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Se avsnitt 10.2 for en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes.

14. Pågående, kronisk behandling med steroider eller annet immundempende middel

    • Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Hvis en pasient slutter med kortikosteroider før studiedeltakelse, er en 2-ukers utvasking nødvendig.

15. Tar urtemedisiner og visse frukter og juice innen 7 dager før start av studiemedisin. Urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Frukt og juice inkluderer Cytochrome P450 3A (CYP3A)-hemmere: Sevilla-appelsiner, grapefrukt og pomelo.
16. Gjeldende behandling med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament før start av studiemedikament. Vennligst se avsnitt 10.2 for en liste over forbudte hemmere og induktorer av CYP3A (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt)
17. Kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedisin
18. Eventuelle kontinuerlige eller intermitterende småmolekylære terapier (unntatt monoklonale antistoffer) <= 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling 19 Større operasjon <= 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som har ikke gjenopprettet etter bivirkninger av slik terapi

20. Gjeldende behandling med warfarinnatrium eller et annet antikoagulasjonsmiddel av coumadin-derivat 21. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Testing er ikke nødvendig for å delta.

22. Ikke i stand til eller villige til å følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren