Neoadjuverende BKM120 i højrisiko prostatakræft

INKLUSIONSKRITERIER

1. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata
2. Kandidat til radikal prostatektomi

3. Prostatacancer med følgende patologiske karakteristika:

   1. Gleasonsum > 8 OG mindst 2 diskrete kernebiopsier indeholdende minimum 20 % cancer eller,
   2. Gleason mønster 4 + 3 = 7 og mere end 50 % af biopsier positive for prostatacancer
4. Alder >= 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus > 2
6. Evne til at tage oral medicin (kapslen skal sluges med væske)
7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 109/liter, blodplader ≥ 100 x 109/L, Hæmoglobin > 9 gram(g)/deciliter(dL)
8. Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
9. Magnesium >= den nedre normalgrænse
10. Kalium inden for institutionens normale grænser
11. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet
12. Serumbilirubin inden for normalområdet (eller total bilirubin <= 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller 24-timers clearance >= 50 milliliter pr. min (mL/min)
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. Fastende plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. International Normalized Ratio (INR) <= 2

18. Mænd med reproduktionspotentiale og deres kvindelige partnere skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen, i 5 halveringstider (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet) og bør ikke afføde et barn i denne periode Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

    1. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    2. Sterilisering: Kvindelige partnere har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    3. Sterilisering af mandlig deltager (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet).
    4. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):
    5. Kvindelig partner med forudgående placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)

    6. Barriere-præventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille • Oral præventionsbrug af kvindelige partnere, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt reducerer effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

       • Fertile mænd, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge kondom under behandlingen, i 5 halveringstider (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet) og bør ikke være far til en barn i denne periode.
19. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

EXKLUSIONSKRITERIER

1. Forudgående behandling med en phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) hæmmer
2. Kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer
3. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden
4. Hormonbehandling med gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister, GnRH antagonister eller højdosis bicalutamid inden for 1 måned efter tilmelding, medmindre serum testosteron er inden for normale grænser.

5. Følgende stemningslidelser bedømt af investigator og/eller symptombehandlingstjenestens medundersøger eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

   • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)

   • Nuværende >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst

   • Opfylder cut-off-score på >= 10 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) humørskalaen, eller vælger et positivt svar af "1, 2 eller 3" til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra undersøgelsen

6. Aktuel diarré >= CTCAE grad 2

7. Aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

   • Anamnese med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

   • QTc > 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)

   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Anamnese med ventrikulære arytmier undtagen benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
   • Symptomatisk perikarditis

8. Anamnese med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
9. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller aktiv, steroid-induceret diabetes mellitus
10. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
11. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
12. Behandling med enhver hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (G-CSF eller GM-CSF) <= 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
13. Nuværende behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst afsnit 10.2 for en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes.

14. Nuværende, kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel

    • Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Hvis en patient stopper med kortikosteroider før deltagelse i undersøgelsen, er en 2-ugers udvaskning påkrævet.

15. Indtagelse af urtemedicin og visse frugter og juice inden for 7 dage før start af studiemedicin. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter og juice inkluderer Cytochrome P450 3A (CYP3A)-hæmmere: Sevilla-appelsiner, grapefrugt og pomeloer.
16. Nuværende behandling med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst afsnit 10.2 for en liste over forbudte hæmmere og inducere af CYP3A (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A er tilladt)
17. Kemoterapi eller målrettet kræftbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før start af studielægemidlet
18. Enhver kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler (undtagen monoklonale antistoffer) <= 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af forsøgslægemidlet eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi 19 Større operation <= 2 uger før påbegyndelse af forsøgslægemidlet, eller som har ikke genoprettet efter bivirkninger af en sådan terapi

20. Nuværende behandling med warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant 21. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion. Test er ikke påkrævet for deltagelse.

22. Ude af stand til eller uvillig til at overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator