Neoadjuvantes BKM120 bei Hochrisiko-Prostatakrebs

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Histologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
2. Kandidat für radikale Prostatektomie

3. Prostatakrebs mit folgenden pathologischen Merkmalen:

   1. Gleason-Summe > 8 UND mindestens 2 diskrete Stanzbiopsien mit mindestens 20 % Krebs oder,
   2. Gleason-Muster 4 + 3 = 7 und mehr als 50 % der Biopsien positiv für Prostatakrebs
4. Alter >= 18 Jahre
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2
6. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen (Kapsel muss mit Flüssigkeit geschluckt werden)
7. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 109/Liter, Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, Hämoglobin > 9 Gramm (g) / Deziliter (dL)
8. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb der normalen Grenzen (die Verwendung von Biphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
9. Magnesium >= die untere Grenze des Normalen
10. Kalium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution
11. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normbereich
12. Serumbilirubin im Normbereich (oder Gesamtbilirubin <= 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
13. Serumkreatinin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Clearance >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min)
14. Serumamylase <= ULN
15. Serumlipase <= ULN
16. Nüchtern-Plasmaglukose <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) <= 2

18. Männer im gebärfähigen Alter und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung, für 5 Halbwertszeiten (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden und sollten kein Kind zeugen in diesem Zeitraum Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

    1. Wahre Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Sterilisation: Partnerinnen hatten vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    3. Sterilisation männlicher Teilnehmer (mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation des Fehlens von Spermien im Ejakulat).
    4. Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):
    5. Partnerin mit vorheriger Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)

    6. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen • Orale Kontrazeption durch weibliche Partner, injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind nicht erlaubt, da BKM120 möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel.

       • Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu empfangen, müssen während der Behandlung, für 5 Halbwertszeiten (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) ein Kondom verwenden und dürfen nicht zeugen a Kind in dieser Zeit.
19. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Vorbehandlung mit einem Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Hemmer
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
3. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut
4. Hormontherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten, GnRH-Antagonisten oder hochdosiertem Bicalutamid innerhalb von 1 Monat nach der Aufnahme, es sei denn, das Serum-Testosteron liegt innerhalb der normalen Grenzen.

5. Folgende Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt und/oder Co-Prüfarzt des Symptommanagementdienstes beurteilt, oder als Ergebnis des Stimmungsbewertungsfragebogens des Patienten:

   • Medizinisch dokumentierte Geschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Geschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen)

   • Aktuelle >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Angstzustände Grad 3

   • Erfüllt den Cut-Off-Score von >= 10 im Patient Health Questionnaire (PHQ-9) bzw. einen Cut-Off von >= 15 auf der Stimmungsskala Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 zum Potenzial für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig vom Gesamtwert des PHQ-9) werden von der Studie ausgeschlossen

6. Aktueller Durchfall >= CTCAE-Grad 2

7. Aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Grated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)

   • QTc > 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)

   • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
   • Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien mit Ausnahme von gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis

8. Geschichte der Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
9. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder aktiver, steroidinduzierter Diabetes mellitus
10. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
11. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
12. Behandlung mit beliebigen hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (G-CSF oder GM-CSF) <= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
13. Aktuelle Behandlung mit Medikamenten mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Siehe Abschnitt 10.2 für eine Liste verbotener QT-verlängernder Arzneimittel mit Torsades-de-Pointes-Risiko.

14. Aktuelle, chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel

    • Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. intraartikulär) sind erlaubt. Wenn ein Patient Kortikosteroide vor der Teilnahme an der Studie absetzt, ist eine zweiwöchige Auswaschung erforderlich.

15. Einnahme von Kräutermedikamenten und bestimmten Früchten und Säften innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Pflanzliche Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Obst und Saft enthalten die Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Hemmer: Sevilla-Orangen, Grapefruit und Pomelos.
16. Aktuelle Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Siehe Abschnitt 10.2 für eine Liste der verbotenen Inhibitoren und Induktoren von CYP3A (Bitte beachten Sie, dass die gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A erlaubt ist)
17. Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn der Studienmedikation
18. Alle kontinuierlichen oder intermittierenden niedermolekularen Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) <= 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben 19 Größere Operation <= 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich erholt haben sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholen

20. Aktuelle Behandlung mit Warfarin-Natrium oder einem anderen Coumadin-Derivat-Antikoagulans 21. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Eine Prüfung ist für die Teilnahme nicht erforderlich.

22. Unfähig oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zusammenzuarbeiten