BKM120 neoadyuvante en cáncer de próstata de alto riesgo

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente
2. Candidato a prostatectomía radical

3. Cáncer de próstata con las siguientes características patológicas:

   1. Suma de Gleason > 8 Y al menos 2 biopsias centrales discretas que contienen un mínimo de 20 % de cáncer o,
   2. Patrón de Gleason 4 + 3 = 7 y más del 50% de biopsias positivas para cáncer de próstata
4. Edad >= 18 años
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) > 2
6. Capacidad para tomar medicamentos orales (la cápsula debe tragarse con líquido)
7. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109/litro, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina > 9 gramos (g)/decilitro (dL)
8. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bifosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
9. Magnesio >= el límite inferior de lo normal
10. Potasio dentro de los límites normales para la institución
11. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal
12. Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o bilirrubina total <= 3,0 x límite superior de lo normal (LSN) con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
13. Creatinina sérica <= 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de 24 horas >= 50 mililitros por min (mL/min)
14. Amilasa sérica <= LSN
15. Lipasa sérica <= LSN
16. Glucosa plasmática en ayunas <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Razón Internacional Normalizada (INR) <= 2

18. Los hombres en edad reproductiva y sus parejas femeninas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento, durante 5 semividas (8 días) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio) y no deben engendrar un hijo en este período La anticoncepción altamente eficaz se define como:

    1. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    2. Esterilización: Las parejas femeninas se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    3. Esterilización del participante masculino (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado).
    4. Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b):
    5. Pareja femenina con colocación previa de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

    6. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida • El uso de anticonceptivos orales por parte de parejas femeninas, métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos ya que BKM120 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

       • Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento, durante 5 semividas (8 días) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio) y no deben engendrar un niño en este período.
19. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Tratamiento previo con un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
2. Hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
3. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular de piel curado
4. Terapia hormonal con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), antagonistas de la GnRH o dosis altas de bicalutamida dentro del mes anterior a la inscripción, a menos que la testosterona sérica esté dentro de los límites normales.

5. Después de los trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador y/o co-investigador del servicio de manejo de síntomas, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

   • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)

   • Actual >= Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI grado 3 ansiedad

   • Alcanza la puntuación límite de >= 10 en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) o un límite de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de ansiedad generalizada (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) serán excluidos del estudio

6. Diarrea actual >= CTCAE grado 2

7. Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple gradada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

   • QTc > 450 mseg en el electrocardiograma de detección (ECG (usando la fórmula QTcF)

   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Antecedentes de arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
   • Pericarditis sintomática

8. Antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
9. Diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus activa inducida por esteroides
10. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
11. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
12. Tratamiento con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (G-CSF o GM-CSF) <= 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
13. El tratamiento actual con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la sección 10.2 para obtener una lista de medicamentos prohibidos que prolongan el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes.

14. Tratamiento crónico actual con esteroides u otro agente inmunosupresor

    • Nota: Aplicaciones tópicas (p. ej. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intrarticular) están permitidas. Si un paciente suspende los corticosteroides antes de participar en el estudio, se requiere un lavado de 2 semanas.

15. Tomar medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas y jugos dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas y los jugos incluyen los inhibidores del citocromo P450 3A (CYP3A): naranjas de Sevilla, toronjas y pomelos.
16. Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la Sección 10.2 para obtener una lista de inhibidores e inductores prohibidos de CYP3A (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A)
17. Quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio
18. Cualquier terapia de molécula pequeña continua o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) <= 5 vidas medias efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia 19 Cirugía mayor <= 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que tienen no se recuperó de los efectos secundarios de dicha terapia

20. Tratamiento actual con warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina 21. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas para participar.

22. No puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador