Neoadjuvante BKM120 em câncer de próstata de alto risco

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente
2. Candidato a prostatectomia radical

3. Câncer de próstata com as seguintes características patológicas:

   1. Soma de Gleason > 8 E pelo menos 2 biópsias discretas contendo no mínimo 20% de câncer ou,
   2. Padrão de Gleason 4 + 3 = 7 e mais de 50% das biópsias positivas para câncer de próstata
4. Idade >= 18 anos
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2
6. Capacidade de tomar medicamentos orais (a cápsula deve ser engolida com líquido)
7. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por: Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 109/litro, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina > 9 gramas(g) /decilitro(dL)
8. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bifosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
9. Magnésio >= o limite inferior do normal
10. Potássio dentro dos limites normais para a instituição
11. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal
12. Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou bilirrubina total <= 3,0 x limite superior do normal (LSN) com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
13. Creatinina sérica <= 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração em 24 horas >= 50 mililitros por minuto (mL/min)
14. Amilase sérica <= LSN
15. Lipase sérica <= LSN
16. Glicemia plasmática em jejum <= 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
17. Razão Normalizada Internacional (INR) <= 2

18. Homens com potencial reprodutivo e suas parceiras devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento, por 5 meias-vidas (8 dias) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (3 meses no total após a descontinuação do medicamento em estudo) e não devem ser pais em neste período A contracepção altamente eficaz é definida como:

    1. Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    2. Esterilização: As parceiras foram submetidas a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    3. Esterilização do participante masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado).
    4. Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):
    5. Parceira com colocação anterior de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

    6. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou tampa oclusiva (diafragma ou tampa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida • O uso de contracepção oral por parceiras do sexo feminino, métodos hormonais injetados ou implantados não é permitido, pois o BKM120 diminui potencialmente o eficácia dos anticoncepcionais hormonais.

       • Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento, por 5 meias-vidas (8 dias) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (3 meses no total após a descontinuação do medicamento do estudo) e não devem ser pais de um criança neste período.
19. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Tratamento prévio com um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)
2. Hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
3. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele
4. Terapia hormonal com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), antagonistas de GnRH ou bicalutamida em alta dose dentro de 1 mês após a inscrição, a menos que a testosterona sérica esteja dentro dos limites normais.

5. Após transtornos do humor conforme julgado pelo investigador e/ou co-investigador do serviço de gerenciamento de sintomas, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

   • História medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)

   • Atual >= NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau 3 ansiedade

   • Atende à pontuação de corte de >= 10 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ou um corte de >= 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a questão número 9 sobre potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) será excluído do estudo

6. Diarréia atual >= CTCAE grau 2

7. Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Histórico de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

   • QTc > 450 ms no eletrocardiograma de triagem (ECG (usando a fórmula QTcF)

   • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
   • História de arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
   • pericardite sintomática

8. Histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
9. Diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus ativo induzido por esteroides
10. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
11. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
12. Tratamento com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (G-CSF ou GM-CSF) <= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
13. O tratamento atual com medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo. Consulte a seção 10.2 para obter uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes.

14. Tratamento atual e crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor

    • Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intr-articular) são permitidos. Se um paciente interromper os corticosteroides antes da participação no estudo, será necessário um intervalo de 2 semanas.

15. Tomando medicamentos fitoterápicos e certas frutas e sucos dentro de 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Medicamentos fitoterápicos incluem, entre outros, erva de São João, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. Frutas e sucos incluem os inibidores do citocromo P450 3A (CYP3A): laranjas de Sevilha, toranjas e toranjas.
16. Tratamento atual com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a Seção 10.2 para obter uma lista de inibidores e indutores proibidos do CYP3A (observe que o cotratamento com inibidores fracos do CYP3A é permitido)
17. Quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo
18. Qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas (excluindo anticorpos monoclonais) <= 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia 19 Cirurgia de grande porte <= 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que tenham não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia

20. Tratamento atual com varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina 21. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário para a participação.

22. Incapaz ou relutante em cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador