Střevní dekontaminace rifaximinem. Zánětlivý a oběhový stav u pacientů s cirhózou

Pozadí:

Ascites je častou komplikací cirhózy, vyskytuje se u 50 % pacientů a je spojen s 50 % mortalitou do dvou let.

Bakteriální infekce u pacientů s cirhózou jsou časté během hospitalizace a jsou důležitou spouštěcí událostí pro rozvoj renálního selhání a hepatorenálního syndromu, jaterní encefalopatie a případně i krvácení z varixů. Vysoké Child-Pugh skóre, krvácení z varixů a nízké hladiny proteinů v ascitické tekutině jsou spojeny s vysokým rizikem infekce.

Infekce jsou spouštěny především střevní bakteriální translokací, migrací mikroorganismů ze střevního lumen do mezenterických lymfatických uzlin nebo extraintestinálních míst. Některé studie prokázaly odchylky ve střevní mikroekologii pacientů s jaterní cirhózou, částečně kvůli snížení motility tenkého střeva, což by mohlo způsobit přerůstání bakterií tenkého střeva. V kombinaci se strukturálními a funkčními změnami střevní sliznice a nedostatky v obranných mechanismech tento bakteriální přemnožení přispívá k bakteriální translokaci.

Cirkulující bakteriální DNA je marker bakteriální translokace, který může zvýšit endoteliální dysfunkci a předpovídat špatný výsledek u cirhózy a ascitu. Selektivní dekontaminace střeva zabraňuje spontánním bakteriálním infekcím a zlepšuje přežití u pokročilé cirhózy, jako je krvácení z varixů a u pacientů se spontánní bakteriální peritonitidou (SBP).

Pacienti s pokročilou cirhózou jsou kromě portální hypertenze charakterizováni výraznou systémovou vazodilatací, zvýšeným srdečním výdejem a nízkým centrálním krevním objemem. To by mohlo být způsobeno zvýšenými hladinami endotoxinů v krvi a indukovanou zánětlivou reakcí.

To indukuje zvýšenou expresi a aktivaci syntázy oxidázy dusíku vedoucí k nadměrné produkci NO a další vazodilataci. Navíc vysoké hladiny cytokinů (LPS-BP, Interleukin-6 a TNF-a) jsou spojeny s nižší systémovou vaskulární rezistencí (SVR) a vyšším srdečním výdejem (CO) u pacientů s cirhózou.

Při dekompenzované cirhóze se aktivuje několik vazoaktivních hormonů, aby vyrovnaly tuto vazodilataci.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že perorální antibiotika mohou snížit bakteriální translokaci a vazodilataci ve splanchnické vaskulatuře.

Rifaximin se zdá být atraktivní alternativou, která má široké spektrum antimikrobiální aktivity včetně grampozitivních bakterií. Rifaximin vyvolává menší bakteriální rezistenci a působí převážně v tenkém střevě, v místě bakteriálního přemnožení při cirhóze.

Bylo prokázáno, že rifaximin snižuje riziko jaterní encefalopatie s méně vedlejšími účinky než tradiční léčba laktulózou.

Jaterní venózní tlakový gradient (HVPG) je markerem závažnosti cirhózy a má důležitou prognostickou hodnotu při hodnocení rizika komplikací cirhózy. Nekontrolovaná studie naznačila, že rifaximin může snižovat HVPG(8). Nedávno publikovaná pilotní studie dále naznačila, že rifaximin může zlepšit systémovou hemodynamiku snížením srdečního výdeje a také zvýšením rychlosti glomerulární filtrace (GFR).

Cíl:

Tato nová, výzkumná studie bude hodnotit účinek rifaximinu na patofyziologii a hemodynamiku u pacienta s jaterní cirhózou a zabývat se účinkem rifaximinu na několik orgánů na úrovni markerů. Budeme zkoumat molekulární a fyziologické účinky rifaximinu spíše než potvrzovat důkazy o jeho již známých prospěšných účincích.

Hypotéza:

Předpokládáme, že střevní dekontaminace rifaximinem u pacientů s cirhózou a ascitem přeruší bakteriální translokaci, zmenší následující zánětlivou odpověď, zabrání splanchnické vazodilataci a portální systémové kontrakci, a tím sníží riziko klinických komplikací cirhózy.

Proto rifaximin:

1. Sníží portální tlak, měřený jako gradient jaterního žilního tlaku (HVPG).
2. Zlepší periferní a splanchnickou vazodilataci snížením srdečního výdeje (CO) a zvýšením arteriálního krevního tlaku a systémové vaskulární rezistence (SVR). Tyto účinky by se měly odrážet i v trendu k normalizaci vazoaktivních hormonů.
3. Zlepší funkci ledvin vyjádřenou zvýšením rychlosti glomerulární filtrace.
4. Bude down regulovat markery zánětu vyjádřené jako pokles prozánětlivých cytokinů (tj. TNF-a a interleukiny) a vysoce senzitivní CRP.
5. Zeslabit markery infekce, exprimované bakteriální DNA a lipopolysacharid vázající protein (LPS-BP).
6. Inhibovat přerůstání bakterií tenkého střeva, jak bylo měřeno dechovými testy a dobou průchodu střevem u podskupiny pacientů.

Metody:

Zkušební design:

Toto je randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie. Naším cílem je randomizovat ve vztahu 2:1, zahrnující 38 pacientů pro léčbu rifaximinem a 19 pacientů pro placebo. Tato čísla jsou založena na výpočtech výkonu vyžadujících mocninu 80% pravděpodobnosti skutečného nálezu.

Účastníci zkoušky:

Naše zkušební populace se bude skládat z dospělých, právně způsobilých pacientů s jaterní cirhózou Child-Pugh skóre B nebo C a ascitem. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou rekrutováni z nemocnic v regionu hlavního města Dánska.

Pacienti budou odesláni do nemocnice Hvidovre ke katetrizaci jaterních žil, což je diagnostický postup, který je součástí standardního diagnostického programu pro jaterní cirhózu.

Zahájení soudu:

Pacient je přijat do nemocnice a jsou provedena základní vyšetření včetně klinického vyšetření, odběrů krve, dechového testu na glukózu, kultivace krve a moči, punkce ascitu, odběry stolice a vyšetření kontinuální reakční doby.

Druhý den přijetí se provede katetrizace jaterní žíly a posouzení funkce ledvin a odeberou se vzorky krve z femorální tepny a jaterní žíly.

Poté je pacient randomizován k léčbě tabletovým rifaximinem nebo placebem po dobu 28 dnů.

Po dobu léčby je pacient pečlivě sledován ambulantní návštěvou a telefonickým kontaktem.

Konec zkušebního období:

Na konci zkušebního období jsou pacienti znovu hospitalizováni a vyšetřovací program se opakuje. Po šesti měsících následuje registr

Časový harmonogram:

Listopad 2012: Zahájení testování a zápis prvních pacientů. Listopad 2014: Zápis posledních pacientů a vyšetření. Květen 2015: Konec sledování a zkušební zámek. Jaro 2015: Hodnocení a analýza prvních dat. Léto/podzim 2015: Zveřejnění výsledků.

Spolupracující jednotky:

Oddělení gastroenterologie, Oddělení klinické fyziologie a nukleární medicíny, Oddělení radiologického a diagnostického výzkumu a Oddělení klinické biochemie, Centrum klinického výzkumu, vše Kodaňská univerzitní nemocnice Hvidovre.

Tablety rifaximinu a placebo tablety jsou dodávány společností Norgine Denmark A/S zdarma a jsou označeny a baleny společností Region Hovedstadens Apotek.

Jednotka správné klinické praxe, hlavní město Dánska, studii monitoruje. Pacienti jsou vyšetřováni pro zařazení na oddělení gastroenterologie a interního lékařství v nemocnicích v regionu hlavního města Dánska

Důsledky zkoušky:

Pokud rifaximin může upravit přerůstání bakterií tenkého střeva a prokázat zlepšení jaterní hemodynamiky, funkce ledvin a systémové dynamiky, pak tyto účinky mohou přispět k celkové pohodě pacienta a zabránit komplikacím základní cirhózy, jako je riziko infekcí, progrese onemocnění a přijetí do nemocnice.

Je možné, že účastníci studie randomizovaní k léčbě rifaximinem zaznamenají zlepšení jak funkce ledvin, tak funkce střev, s menšími úzkostmi, plynatostí nebo průjmem. Je také možné, že tato skupina pacientů bude mít méně komplikací cirhózy, jako je méně hospitalizací, méně infekcí a menší riziko krvácení z varixů a SBP.

Je také možné, ale není jisté, že účastníci randomizovaní na rifaximin zaznamenají zlepšení svého duševního stavu a celkového stavu, například méně únavy, lepší chuť k jídlu a více síly.

Účast v této studii přispívá k novým poznatkům o základech a vědeckém pozadí, které způsobují vážné komplikace jaterní cirhózy, a umožňuje nám tak zlepšit diagnostiku a léčbu tohoto onemocnění a jeho komorbidit.

Jedná se o patofyziologickou a výzkumnou studii, která kromě zmíněných přínosů pro účastníka přispěje i k možnému vývoji nových léčebných režimů pro jaterní cirhózu.

Pokud střevní dekontaminace rifaximinem zmírní mechanismus vedoucí k dekompenzaci a jejím komplikacím, může mít potenciálně klinický dopad na pokročilou cirózu, která přesahuje prevenci rekurentní jaterní encefalopatie. Aspekty jsou prevence spontánní bakteriální peritonitidy u pacientů s rizikem tohoto onemocnění a potenciálně profylaxe u pacientů s biochemickými známkami bakteriální translokace.