Darmontsmetting met Rifaximin. De ontstekings- en bloedsomlooptoestand bij patiënten met cirrose

Achtergrond:

Ascites is een frequente complicatie van cirrose, komt voor bij 50% van de patiënten en is geassocieerd met 50% mortaliteit in twee jaar.

Bacteriële infecties bij patiënten met cirrose komen vaak voor tijdens ziekenhuisopname en zijn een belangrijke versnellende gebeurtenis voor de ontwikkeling van nierfalen en hepatorenaal syndroom, hepatische encefalopathie en mogelijk ook varicesbloedingen. Hoge Child-Pugh-score, varicesbloedingen en lage ascitische vloeistof-eiwitniveaus worden in verband gebracht met een hoog risico op infectie.

De infecties worden voornamelijk veroorzaakt door translocatie van darmbacteriën, de migratie van micro-organismen van het darmlumen naar mesenteriale lymfeklieren of extra-intestinale plaatsen. Sommige onderzoeken hebben stoornissen in de darmmicro-ecologie van patiënten met levercirrose aangetoond, deels als gevolg van een afname van de motiliteit van de dunne darm, wat bacteriële overgroei in de dunne darm zou kunnen veroorzaken. Gecombineerd met structurele en functionele veranderingen van het darmslijmvlies en tekortkomingen in afweermechanismen, draagt ​​deze bacteriële overgroei bij aan bacteriële translocatie.

Circulerend bacterieel DNA is een marker van bacteriële translocatie die endotheliale disfunctie kan versterken en een slecht resultaat bij cirrose en ascites kan voorspellen. Selectieve darmontsmetting voorkomt spontane bacteriële infecties en verbetert de overleving bij gevorderde cirrose, zoals bij varicesbloedingen en bij patiënten met spontane bacteriële peritonitis (SBP).

Patiënten met gevorderde cirrose worden, naast portale hypertensie, gekenmerkt door een duidelijke systemische vasodilatatie, een verhoogd hartminuutvolume en een laag centraal bloedvolume. Dit kan te wijten zijn aan verhoogde niveaus van endotoxinen in het bloed en de geïnduceerde ontstekingsreactie.

Dit induceert verhoogde expressie en activering van stikstofoxidasesynthase, wat leidt tot overmatige NO-productie en verdere vasodilatatie. Bovendien worden hoge niveaus van cytokines (LPS-BP, Interleukine-6 ​​en TNF-a) geassocieerd met een lagere systemische vasculaire weerstand (SVR) en een hoger hartminuutvolume (CO) bij patiënten met cirrose.

Bij gedecompenseerde cirrose worden verschillende vasoactieve hormonen geactiveerd om deze vasodilatatie tegen te gaan.

In dierstudies is aangetoond dat orale antibiotica de bacteriële translocatie en de vasodilatatie in de splanchnische vasculatuur kunnen verminderen.

Rifaximin lijkt een aantrekkelijk alternatief te zijn dat een breed scala aan antimicrobiële activiteit uitoefent, waaronder grampositieve bacteriën. Rifaximin induceert minder bacteriële resistentie en werkt voornamelijk in de dunne darm, de plaats van bacteriële overgroei bij cirrose.

Van rifaximine is aangetoond dat het het risico op hepatische encefalopathie vermindert, met minder bijwerkingen dan de traditionele behandeling met lactulose.

De hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) is een marker van de ernst van cirrose en heeft een belangrijke prognostische waarde bij de beoordeling van het risico op complicaties bij cirrose. Een ongecontroleerde studie heeft gesuggereerd dat rifaximin HVPG kan verlagen(8). Een recent gepubliceerde pilotstudie heeft bovendien gesuggereerd dat rifaximin de systemische hemodynamiek zou kunnen verbeteren door het hartminuutvolume te verminderen en ook de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) te verhogen.

Doel:

Deze nieuwe onderzoeksstudie zal het effect van rifaximine op de pathofysiologie en hemodynamiek bij de patiënt met levercirrose beoordelen en het effect van rifaximine op verschillende organen op merkerniveau aanpakken. We zullen de moleculaire en fysiologische effecten van rifaximine onderzoeken in plaats van het bewijs van de reeds bekende gunstige effecten te bevestigen.

Hypothese:

Onze hypothese is dat darmontsmetting met rifaximine bij patiënten met cirrose en ascites de bacteriële translocatie zal onderbreken, de volgende ontstekingsreactie zal verminderen, splanchnische vasodilatatie en portale systemische contractie zal voorkomen en daardoor het risico op klinische complicaties bij cirrose zal verminderen.

Vandaar rifaximine:

1. Zal de portale druk verlagen, gemeten als de hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG).
2. Zal de perifere en splanchnische vasodilatatie verbeteren door een afname van het hartminuutvolume (CO) en een toename van de arteriële bloeddruk en de systemische vasculaire weerstand (SVR). Deze effecten zouden ook moeten worden weerspiegeld door een trend naar normalisatie van vasoactieve hormonen.
3. Zal de nierfunctie verbeteren, uitgedrukt als een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid.
4. Zal markers van ontsteking verminderen, uitgedrukt als een afname van pro-inflammatoire cytokines (d.w.z. TNF-a en interleukinen) en hooggevoelige CRP.
5. Verzwak markers van infectie, uitgedrukt door bacterieel DNA en lipopolysaccharide-bindend eiwit (LPS-BP).
6. Remmen van bacteriële overgroei in de dunne darm zoals gemeten door middel van ademtesten en darmpassagetijd bij een subgroep van patiënten.

methoden:

Proefopzet:

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie. We streven naar randomisatie in de verhouding 2:1, inclusief 38 patiënten voor behandeling met rifaximin en 19 patiënten voor placebo. Deze getallen zijn gebaseerd op vermogensberekeningen die een vermogen vereisen van 80% kans op een echte bevinding.

Proef deelnemers:

Onze proefpopulatie zal bestaan ​​uit volwassen, wilsbekwame patiënten met levercirrose Child-Pugh score B of C en ascites. Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen, zullen worden geworven uit ziekenhuizen in de hoofdstad van Denemarken.

De patiënten zullen worden doorverwezen naar het ziekenhuis van Hvidovre voor leveraderkatheterisatie, een diagnostische procedure die deel uitmaakt van het standaard diagnostische programma voor levercirrose.

Start proef:

De patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis en er worden basisonderzoeken uitgevoerd, waaronder klinisch onderzoek, bloedmonsters, glucose-ademtest, bloed- en urinekweek, ascitespunctie, fecesmonsters en onderzoek van de continue reactietijd.

Op de tweede dag van opname wordt katheterisatie van de leverader en beoordeling van de nierfunctie uitgevoerd en worden bloedmonsters genomen uit de dijbeenslagader en de leverader.

Vervolgens wordt de patiënt gedurende 28 dagen gerandomiseerd naar behandeling met tabletrifaximine of placebo.

Tijdens de behandeling wordt de patiënt nauwlettend gevolgd door een polikliniekbezoek en telefonisch contact.

Einde proefperiode:

Aan het einde van de proefperiode worden patiënten opnieuw opgenomen in het ziekenhuis en wordt het onderzoeksprogramma herhaald. Na zes maanden een registeropvolging

Tijdschema:

November 2012: Start van het onderzoek en inschrijving van de eerste patiënten. November 2014: Inschrijving van de laatste patiënten en onderzoeken. Mei 2015: Einde follow-up en proefslot. Voorjaar 2015: beoordelingen en analyse van de eerste gegevens. Zomer/Herfst 2015: Publicatie van de resultaten.

Samenwerkende eenheden:

Afdeling Gastro-enterologie, Afdeling Klinische Fysiologie en Nucleaire Geneeskunde, Eenheid Radiologie en Diagnostisch Onderzoek en Afdeling Klinische Biochemie, Klinisch Onderzoekscentrum, alle Universitair Ziekenhuis Hvidovre van Kopenhagen.

Rifaximin-tabletten en placebo-tabletten worden gratis geleverd door Norgine Denmark A/S en geëtiketteerd en verpakt door Region Hovedstadens Apotek.

De Good Clinical Practice Unit, Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken, houdt toezicht op de studie. Patiënten worden gescreend voor opname op afdelingen gastro-enterologie en interne geneeskunde in ziekenhuizen in het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken

Implicaties van de proef:

Als rifaximin de overgroei van bacteriën in de dunne darm kan corrigeren en een verbetering van de leverhemodynamiek, nierfunctie en systemische dynamiek kan aantonen, dan kunnen deze effecten bijdragen aan het algehele welzijn van de patiënt en complicaties van de onderliggende cirrose voorkomen, zoals het risico op infecties, progressie van ziekte en opname in het ziekenhuis.

Het is mogelijk dat proefdeelnemers die gerandomiseerd zijn voor behandeling met rifaximine een verbetering van zowel de nierfunctie als de darmfunctie zullen ervaren, met minder angst, winderigheid of diarree. Het is ook mogelijk dat deze groep patiënten minder complicaties aan hun cirrose zal hebben, zoals minder ziekenhuisopnames, minder infecties en een kleiner risico op varicesbloedingen en SBP.

Het is ook mogelijk, maar niet zeker, dat deelnemers die gerandomiseerd zijn op rifaximin een verbetering zullen ervaren in hun mentale toestand en hun algemene toestand, bijvoorbeeld minder vermoeidheid, betere eetlust en meer kracht.

Deelname aan dit onderzoek draagt ​​bij aan nieuwe kennis over de grondslagen en wetenschappelijke achtergrond die de ernstige complicaties van levercirrose veroorzaken, waardoor we de diagnose en behandeling van deze ziekte en zijn comorbiditeit kunnen verbeteren.

Dit is een pathofysiologische en experimentele studie, en naast de genoemde voordelen voor de deelnemer, zal hij of zij ook bijdragen aan de mogelijke ontwikkeling van nieuwe behandelingsregimes voor levercirrose.

Als darmontsmetting met rifaximine het mechanisme verlicht dat leidt tot decompensatie en de complicaties ervan, kan dit mogelijk een klinische impact hebben op gevorderde cirrose die verder gaat dan het voorkomen van recidiverende hepatische encefalopathie. De aspecten zijn preventie van spontane bacteriële peritonitis bij patiënten die risico lopen op deze ziekte, en mogelijke profylaxe voor patiënten met biochemische tekenen van bacteriële translocatie.