Dekontaminacja jelit za pomocą rifaksyminy. Stan zapalny i krążeniowy u pacjentów z marskością wątroby

Tło:

Wodobrzusze jest częstym powikłaniem marskości wątroby, występującym u 50% pacjentów i wiąże się z 50% śmiertelnością w ciągu dwóch lat.

Infekcje bakteryjne u pacjentów z marskością wątroby są częste podczas hospitalizacji i są ważnym czynnikiem przyspieszającym rozwój niewydolności nerek i zespołu wątrobowo-nerkowego, encefalopatii wątrobowej i prawdopodobnie także krwawienia z żylaków. Wysoki wynik w skali Childa-Pugha, krwawienia z żylaków i niski poziom białka w płynie puchlinowym są związane z wysokim ryzykiem infekcji.

Infekcje są wywoływane głównie przez translokację bakterii jelitowych, migrację mikroorganizmów ze światła jelita do krezkowych węzłów chłonnych lub miejsc pozajelitowych. Niektóre badania wykazały zaburzenia w mikroekologii jelit u pacjentów z marskością wątroby, częściowo z powodu zmniejszenia motoryki jelita cienkiego, co może powodować przerost flory bakteryjnej jelita cienkiego. W połączeniu ze strukturalnymi i funkcjonalnymi zmianami błony śluzowej jelit oraz niedoborami mechanizmów obronnych ten przerost bakteryjny przyczynia się do translokacji bakteryjnej.

Krążące bakteryjne DNA jest markerem translokacji bakteryjnej, która może nasilać dysfunkcję śródbłonka i przewidywać złe wyniki w marskości wątroby i wodobrzuszu. Selektywna dekontaminacja jelit zapobiega spontanicznym infekcjom bakteryjnym i poprawia przeżywalność w zaawansowanej marskości wątroby, np.

Pacjenci z zaawansowaną marskością wątroby oprócz nadciśnienia wrotnego charakteryzują się wyraźnym rozszerzeniem naczyń ogólnoustrojowych, zwiększoną pojemnością minutową serca i małą objętością krwi centralnej. Może to być spowodowane podwyższonym poziomem endotoksyn we krwi i indukowaną reakcją zapalną.

To indukuje zwiększoną ekspresję i aktywację syntazy oksydazy azotowej, prowadząc do nadmiernej produkcji NO i dalszego rozszerzania naczyń. Ponadto wysoki poziom cytokin (LPS-BP, interleukiny-6 i TNF-a) wiąże się z niższym ogólnoustrojowym oporem naczyniowym (SVR) i wyższym rzutem serca (CO) u pacjentów z marskością wątroby.

W zdekompensowanej marskości wątroby aktywowanych jest kilka hormonów wazoaktywnych, aby zrównoważyć to rozszerzenie naczyń.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że doustne antybiotyki mogą zmniejszać przemieszczanie się bakterii i rozszerzenie naczyń w układzie naczyniowym trzewnym.

Rifaksymina wydaje się być atrakcyjną alternatywą, która wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwdrobnoustrojowej, w tym bakterii Gram-dodatnich. Rifaksymina wywołuje mniejszą oporność bakterii i działa głównie w jelicie cienkim, miejscu nadmiernego wzrostu bakterii w marskości wątroby.

Wykazano, że rifaksymina zmniejsza ryzyko encefalopatii wątrobowej i ma mniej skutków ubocznych niż tradycyjne leczenie laktulozą.

Gradient ciśnienia żylnego wątroby (HVPG) jest wskaźnikiem ciężkości marskości wątroby i ma ważną wartość prognostyczną w ocenie ryzyka powikłań marskości wątroby. Niekontrolowane badanie sugerowało, że rifaksymina może zmniejszać HVPG(8). Niedawno opublikowane badanie pilotażowe sugerowało ponadto, że ryfaksymina może poprawiać hemodynamikę ogólnoustrojową poprzez zmniejszanie pojemności minutowej serca, a także zwiększanie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR).

Cel:

Ta nowa próba badawcza będzie oceniać wpływ rifaksyminy na patofizjologię i hemodynamikę u pacjenta z marskością wątroby oraz wpływ rifaksyminy na kilka narządów na poziomie markera. Zbadamy molekularne i fizjologiczne działanie rifaksyminy, zamiast potwierdzać dowody na jej znane już korzystne działanie.

Hipoteza:

Stawiamy hipotezę, że odkażanie jelit rifaksyminą u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem przerwie translokację bakteryjną, zmniejszy następującą odpowiedź zapalną, zapobiegnie rozszerzeniu naczyń trzewnych i skurczowi układu wrotnego, a tym samym zmniejszy ryzyko powikłań klinicznych marskości.

Dlatego rifaksymina:

1. Zmniejszy ciśnienie wrotne, mierzone jako gradient żylnego ciśnienia w wątrobie (HVPG).
2. Poprawia rozszerzenie naczyń obwodowych i trzewnych poprzez zmniejszenie pojemności minutowej serca (CO) oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego (SVR). Efekty te powinny również znaleźć odzwierciedlenie w tendencji do normalizacji hormonów wazoaktywnych.
3. Poprawi funkcję nerek wyrażoną wzrostem przesączania kłębuszkowego.
4. Zmniejszy poziom markerów stanu zapalnego wyrażonego jako spadek cytokin prozapalnych (tj. TNF-a i interleukiny) oraz CRP o wysokiej czułości.
5. Osłabiają markery infekcji, wyrażane przez bakteryjne DNA i białko wiążące lipopolisacharydy (LPS-BP).
6. Hamują przerost bakterii w jelicie cienkim, mierzony za pomocą testów oddechowych i czasu pasażu jelitowego w podgrupie pacjentów.

Metody:

Projekt próbny:

Jest to randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Naszym celem jest randomizacja w stosunku 2:1, w tym 38 pacjentów leczonych ryfaksyminą i 19 pacjentów otrzymujących placebo. Liczby te są oparte na obliczeniach mocy wymagających mocy 80% prawdopodobieństwa prawdziwego odkrycia.

Uczestnicy próby:

Nasza badana populacja będzie składać się z dorosłych, prawnie kompetentnych pacjentów z marskością wątroby w skali Child-Pugh B lub C i wodobrzuszem. Pacjenci spełniający kryteria włączenia będą rekrutowani ze szpitali w regionie stołecznym Danii.

Pacjenci zostaną skierowani do szpitala Hvidovre na cewnikowanie żył wątrobowych, procedurę diagnostyczną wchodzącą w skład standardowego programu diagnostycznego marskości wątroby.

Rozpoczęcie procesu:

Pacjent zostaje przyjęty do szpitala i wykonywane są podstawowe badania, w tym badanie kliniczne, pobranie krwi, test oddechowy z glukozą, posiew krwi i moczu, punkcja wodobrzusza, pobranie próbek kału oraz badanie ciągłego czasu reakcji.

W drugiej dobie przyjęcia wykonuje się cewnikowanie żył wątrobowych i ocenia czynność nerek oraz pobiera krew z tętnicy udowej i żyły wątrobowej.

Następnie pacjent jest losowo przydzielany do leczenia tabletką ryfaksyminy lub placebo przez 28 dni.

W okresie leczenia pacjent jest pod ścisłą obserwacją poprzez wizytę ambulatoryjną oraz kontakt telefoniczny.

Koniec okresu próbnego:

Po zakończeniu okresu próbnego pacjenci są ponownie hospitalizowani, a program badawczy powtarzany. Po sześciu miesiącach kontrola rejestru

Harmonogram:

Listopad 2012: Rozpoczęcie badania i rekrutacja pierwszych pacjentów. Listopad 2014: Zapisy ostatnich pacjentów i badania. Maj 2015: Koniec obserwacji i blokady próbnej. Wiosna 2015: Oceny i analiza pierwszych danych. Lato/jesień 2015: Publikacja wyników.

Jednostki współpracujące:

Klinika Gastroenterologii, Klinika Fizjologii Klinicznej i Medycyny Nuklearnej, Oddział Radiologii i Badań Diagnostycznych oraz Klinika Biochemii Klinicznej, Centrum Badań Klinicznych, cały Kopenhaski Szpital Uniwersytecki Hvidovre.

Tabletki rifaksyminy i tabletki placebo są dostarczane bezpłatnie przez Norgine Denmark A/S oraz etykietowane i pakowane przez Region Hovedstadens Apotek.

Jednostka ds. Dobrej Praktyki Klinicznej Regionu Stołecznego Danii monitoruje badanie. Pacjenci są badani pod kątem włączenia na oddziałach gastroenterologii i chorób wewnętrznych w szpitalach w regionie stołecznym Danii

Implikacje procesu:

Jeśli rifaksymina może korygować przerost bakterii w jelicie cienkim i wykazywać poprawę hemodynamiki wątroby, czynności nerek i dynamiki ogólnoustrojowej, to działanie to może przyczynić się do ogólnego dobrego samopoczucia pacjenta i zapobiec powikłaniom podstawowej marskości wątroby, takim jak ryzyko infekcji, progresja choroby i hospitalizacji.

Jest możliwe, że uczestnicy badania losowo przydzieleni do leczenia ryfaksyminą odczują poprawę zarówno czynności nerek, jak i czynności jelit, z mniejszym niepokojem, wzdęciami lub biegunką. Możliwe jest również, że ta grupa pacjentów będzie miała mniej powikłań marskości, takich jak mniej przyjęć do szpitala, mniej infekcji i mniejsze ryzyko krwawienia z żylaków i SBP.

Istnieje również możliwość, ale nie jest pewna, że ​​uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rifaksyminę odczują poprawę stanu psychicznego i ogólnego stanu, na przykład mniejsze zmęczenie, lepszy apetyt i większą siłę.

Udział w tym badaniu wnosi wkład w nową wiedzę o podstawach i podstawach naukowych, które powodują poważne powikłania marskości wątroby, a tym samym pozwala na poprawę diagnostyki i leczenia tej choroby oraz jej współwystępowania.

Jest to badanie patofizjologiczne i badawcze, które poza wspomnianymi korzyściami dla uczestnika przyczyni się również do ewentualnego opracowania nowych schematów leczenia marskości wątroby.

Jeśli dekontaminacja jelit rifaksyminą złagodzi mechanizm prowadzący do dekompensacji i jej powikłań, może to potencjalnie mieć znaczenie kliniczne w zaawansowanej marskości wątroby, wykraczające poza zapobieganie nawrotom encefalopatii wątrobowej. Aspektami są profilaktyka samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u pacjentów zagrożonych tą chorobą oraz potencjalnie profilaktyka u pacjentów z biochemicznymi objawami translokacji bakteryjnej.