Rifaximin으로 장 오염 제거. 간경변증 환자의 염증 및 순환기 상태

배경:

복수는 간경변증의 흔한 합병증으로 환자의 50%에서 발생하며 2년 내에 50%의 사망률과 관련이 있습니다.

간경변증 환자의 세균 감염은 입원 기간 동안 빈번하며 신부전 및 간신 증후군, 간성 뇌병증 및 정맥류 출혈의 발병을 촉진하는 중요한 사건입니다. 높은 Child-Pugh 점수, 정맥류 출혈 및 낮은 복수액 단백질 수치는 높은 감염 위험과 관련이 있습니다.

감염은 주로 장내 세균 전좌, 장 내강에서 장간막 림프절 또는 장외 부위로 미생물의 이동에 의해 유발됩니다. 일부 연구에서는 간경변증 환자의 장내 미세 생태계의 교란이 나타났으며, 이는 부분적으로는 소장 세균의 과증식을 유발할 수 있는 소장 운동성의 감소 때문입니다. 장 점막의 구조적 및 기능적 변화 및 방어 메커니즘의 결함과 결합하여 이 박테리아의 과증식은 박테리아 전좌에 기여합니다.

순환하는 박테리아 DNA는 내피 기능 장애를 강화하고 간경화 및 복수에서 불량한 결과를 예측할 수 있는 박테리아 전위의 마커입니다. 선택적 장 오염 제거는 자발성 세균 감염을 예방하고 정맥류 출혈 및 자발성 세균성 복막염(SBP) 환자와 같은 진행성 간경변증에서 생존을 향상시킵니다.

진행성 간경변증 환자는 현저한 전신 혈관확장, 심박출량 증가 및 중심 혈액량 감소를 특징으로 하는 문맥압항진증과는 별개입니다. 이것은 혈액 내 내독소 수치가 증가하고 염증 반응이 유도되기 때문일 수 있습니다.

이는 질소 산화 효소 합성 효소의 증가된 발현 및 활성화를 유도하여 과도한 NO 생성 및 추가 혈관 확장을 유도합니다. 또한, 높은 수준의 사이토카인(LPS-BP, Interleukin-6 및 TNF-a)은 간경변증 환자에서 낮은 전신 혈관 저항(SVR) 및 높은 심박출량(CO)과 관련이 있습니다.

비대상성 간경변증에서는 여러 혈관활성 호르몬이 활성화되어 이 혈관확장을 상쇄합니다.

동물 연구에서 경구용 항생제가 내장 맥관 구조의 세균 전위 및 혈관 확장을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

리팍시민은 그람양성균을 포함한 광범위한 항균 활성을 발휘하는 매력적인 대안으로 보인다. 리팍시민은 세균 내성을 덜 유도하고 간경화에서 세균 과증식 부위인 소장에서 주로 작용합니다.

리팍시민은 전통적인 락툴로스 치료보다 부작용이 적고 간성 뇌증의 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

간정맥압 구배(HVPG)는 간경변증의 중증도를 나타내는 지표이며 간경변증에 대한 합병증의 위험을 평가하는 데 중요한 예후적 가치가 있습니다. 통제되지 않은 연구에서는 리팍시민이 HVPG(8)를 감소시킬 수 있다고 제안했습니다. 최근에 발표된 파일럿 연구는 또한 리팍시민이 심박출량을 감소시키고 또한 사구체 여과율(GFR)을 증가시킴으로써 전신 혈역학을 개선할 수 있다고 제안했습니다.

목표:

이 새로운 조사 시험은 간경변 환자의 병태생리학 및 혈액역학에 대한 리팍시민의 효과를 평가하고 마커 수준에서 여러 기관에 대한 리팍시민의 효과를 다룰 것입니다. 우리는 이미 알려진 유익한 효과의 증거를 확인하기보다는 리팍시민의 분자 및 생리학적 효과를 탐구할 것입니다.

가설:

우리는 간경변 및 복수가 있는 환자에서 리팍시민을 사용한 장 오염 제거가 세균 전위를 방해하고, 다음 염증 반응을 감소시키고, 내장 혈관 확장 및 문맥 전신 수축을 예방하여 간경변에 대한 임상 합병증의 위험을 감소시킬 것이라는 가설을 세웁니다.

따라서, 리팍시민:

1. 간정맥 압력 구배(HVPG)로 측정되는 문맥 압력이 감소합니다.
2. 심박출량(CO) 감소와 동맥 혈압 및 전신 혈관 저항(SVR) 증가로 말초 및 내장 혈관 확장을 개선합니다. 이러한 효과는 또한 혈관활성 호르몬의 정상화 경향에 의해 반영되어야 합니다.
3. 사구체 여과율의 증가로 표현되는 신장 기능을 향상시킵니다.
4. 전염증성 사이토카인(즉, TNF-a 및 인터루킨) 및 고감도 CRP.
5. 박테리아 DNA 및 지질다당류 결합 단백질(LPS-BP)에 의해 발현되는 감염 마커를 약화시킵니다.
6. 환자 하위 그룹에서 호흡 검사 및 장 통과 시간으로 측정된 소장 세균 과증식을 억제합니다.

행동 양식:

시험 디자인:

이것은 무작위 위약 대조 임상 시험입니다. 우리는 리팍시민 치료를 위한 38명의 환자와 위약을 위한 19명의 환자를 포함하여 2:1 관계로 무작위화하는 것을 목표로 합니다. 이 수치는 실제 결과의 80% 확률을 요구하는 검정력 계산을 기반으로 합니다.

평가판 참가자:

우리의 시험 인구는 간경변증 Child-Pugh 점수 B 또는 C 및 복수를 가진 법적으로 유능한 성인 환자로 구성됩니다. 포함 기준을 충족하는 환자는 덴마크 수도 지역의 병원에서 모집됩니다.

환자들은 간경변증에 대한 표준 진단 프로그램에 포함된 진단 절차인 간 정맥 카테터 삽입을 위해 Hvidovre 병원으로 보내질 것입니다.

재판 개시:

환자는 병원에 입원하고 임상 검사, 혈액 샘플, 포도당 호흡 검사, 혈액 및 소변 배양, 복수 천자, 대변 샘플 및 연속 반응 시간 검사를 포함하여 기본 조사가 수행됩니다.

입원 2일째에 간정맥 카테터삽입과 신기능 평가를 실시하고 대퇴동맥과 간정맥에서 혈액 샘플을 채취합니다.

그런 다음 환자는 28일 동안 정제 리팍시민 치료 또는 위약으로 무작위 배정됩니다.

치료 기간 동안 환자는 외래 방문 및 전화 연락을 통해 면밀히 모니터링됩니다.

평가판 종료:

시험 기간이 끝나면 환자는 재입원하고 조사 프로그램을 반복합니다. 6개월 후 등록 후속 조치

시간표:

2012년 11월: 시험 개시 및 첫 환자 등록. 2014년 11월: 마지막 환자 등록 및 조사. 2015년 5월: 후속 조치 종료 및 평가판 잠금. 2015년 봄: 첫 번째 데이터의 평가 및 분석. 2015년 여름/가을: 결과 발표.

협력 단위:

모든 코펜하겐 대학 병원 Hvidovre의 임상 연구 센터, 임상 생리학과, 임상 생리학 및 핵 의학과, 방사선 및 진단 연구 부서 및 임상 생화학과.

Rifaximin 정제 및 위약 정제는 Norgine Denmark A/S에서 무료로 배송하고 Region Hovedstadens Apotek에서 라벨을 부착하고 포장합니다.

덴마크 수도권의 Good Clinical Practice Unit에서 임상시험을 모니터링합니다. 환자는 덴마크 수도권 내 병원의 위장병학과 및 내과에서 포함 여부를 선별합니다.

시험의 의미:

리팍시민이 소장 세균 과증식을 교정하고 간 혈역학, 신장 기능 및 전신 역학의 개선을 입증할 수 있다면 이러한 효과는 환자의 전반적인 복지에 기여할 수 있으며 감염 위험, 질병, 입원.

리팍시민 치료에 무작위 배정된 시험 참가자는 고통, 고창 또는 설사가 덜하면서 신장 기능 및 장 기능 모두에서 개선을 경험할 가능성이 있습니다. 또한 이 그룹의 환자는 병원 입원, 감염 감소, 정맥류 출혈 및 SBP 위험 감소와 같은 간경변증 합병증이 적을 가능성이 있습니다.

또한 리팍시민에 무작위 배정된 참가자가 정신 상태 및 일반적인 상태, 예를 들어 피로 감소, 식욕 개선 및 체력 향상을 경험할 가능성이 있지만 확실하지는 않습니다.

이 시험에 참여하면 간경변증에 대한 심각한 합병증을 유발하는 기초 및 과학적 배경에 대한 새로운 지식에 기여하여 이 질병 및 그 동반 질환의 진단 및 치료를 개선할 수 있습니다.

이것은 병태생리학적 및 조사적 시험이며 참가자에 대해 언급된 이점 외에도 참가자는 간경변증에 대한 새로운 치료 요법의 가능한 개발에 기여할 것입니다.

리팍시민을 사용한 장 오염제거가 보상불능 및 그 합병증으로 이어지는 메커니즘을 완화하는 경우 재발성 간성 뇌병증을 예방하는 것 이상으로 진행된 간경화에 잠재적으로 임상적 영향을 미칠 수 있습니다. 측면은 이 질병의 위험이 있는 환자에서 자발적인 세균성 복막염을 예방하고 잠재적으로 세균 전위의 생화학적 징후가 있는 환자를 예방하는 것입니다.