Descontaminação Intestinal com Rifaximina. O estado inflamatório e circulatório em pacientes com cirrose

Fundo:

A ascite é uma complicação frequente da cirrose, ocorrendo em 50% dos pacientes e está associada a 50% de mortalidade em dois anos.

Infecções bacterianas em pacientes com cirrose são frequentes durante a hospitalização e são um importante evento precipitante para o desenvolvimento de insuficiência renal e síndrome hepatorrenal, encefalopatia hepática e possivelmente também sangramento varicoso. Escore Child-Pugh alto, sangramento varicoso e baixos níveis de proteína no líquido ascítico estão associados a alto risco de infecção.

As infecções são desencadeadas principalmente pela translocação bacteriana intestinal, a migração de microorganismos do lúmen intestinal para linfonodos mesentéricos ou locais extraintestinais. Alguns estudos mostraram distúrbios na microecologia intestinal de pacientes com cirrose hepática, em parte devido a uma diminuição na motilidade do intestino delgado, que pode causar supercrescimento bacteriano no intestino delgado. Combinado com alterações estruturais e funcionais da mucosa intestinal e deficiências nos mecanismos de defesa, esse supercrescimento bacteriano contribui para a translocação bacteriana.

O DNA bacteriano circulante é um marcador de translocação bacteriana que pode aumentar a disfunção endotelial e prever um mau resultado na cirrose e na ascite. A descontaminação seletiva do intestino previne infecções bacterianas espontâneas e melhora a sobrevida na cirrose avançada, como no sangramento varicoso e em pacientes com peritonite bacteriana espontânea (PBE).

Os pacientes com cirrose avançada são, além de apresentarem hipertensão portal, caracterizados por acentuada vasodilatação sistêmica, aumento do débito cardíaco e baixo volume sanguíneo central. Isso pode ser devido a níveis elevados de endotoxinas no sangue e à resposta inflamatória induzida.

Isso induz aumento da expressão e ativação da nitrogênio oxidase sintase, levando à produção excessiva de NO e maior vasodilatação. Além disso, altos níveis de citocinas (LPS-BP, Interleucina-6 e TNF-a) estão associados a menor resistência vascular sistêmica (RVS) e maior débito cardíaco (DC) em pacientes cirróticos.

Na cirrose descompensada, vários hormônios vasoativos são ativados para contrabalançar essa vasodilatação.

Em estudos com animais, foi demonstrado que os antibióticos orais podem reduzir a translocação bacteriana e a vasodilatação na vasculatura esplâncnica.

A rifaximina parece ser uma alternativa atraente que exerce uma ampla gama de atividade antimicrobiana, incluindo bactérias gram-positivas. A rifaximina induz menos resistência bacteriana e atua predominantemente no intestino delgado, local de supercrescimento bacteriano na cirrose.

A rifaximina demonstrou reduzir o risco de encefalopatia hepática, com menos efeitos colaterais do que o tratamento tradicional com lactulose.

O gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) é um marcador de gravidade da cirrose e tem importante valor prognóstico na avaliação do risco de complicações da cirrose. Um estudo não controlado sugeriu que a rifaximina pode diminuir o HVPG(8). Além disso, um estudo piloto publicado recentemente sugeriu que a rifaximina pode melhorar a hemodinâmica sistêmica diminuindo o débito cardíaco e também aumentando a taxa de filtração glomerular (TFG).

Mirar:

Este novo estudo investigativo avaliará o efeito da rifaximina na fisiopatologia e hemodinâmica no paciente com cirrose hepática e abordará o efeito da rifaximina em vários órgãos no nível do marcador. Exploraremos os efeitos moleculares e fisiológicos da rifaximina em vez de confirmar as evidências de seus já conhecidos efeitos benéficos.

Hipótese:

Nossa hipótese é que a descontaminação intestinal com rifaximina em pacientes com cirrose e ascite interromperá a translocação bacteriana, diminuirá a resposta inflamatória subsequente, prevenirá a vasodilatação esplâncnica e a contração portal sistêmica e, assim, reduzirá o risco de complicações clínicas da cirrose.

Assim, a rifaximina:

1. Diminuirá a pressão portal, medida como o gradiente de pressão venosa hepática (HVPG).
2. Irá melhorar a vasodilatação periférica e esplâncnica por uma diminuição no débito cardíaco (CO) e um aumento na pressão arterial e resistência vascular sistêmica (RVS). Esses efeitos também devem ser refletidos por uma tendência à normalização dos hormônios vasoativos.
3. Melhorará a função renal expressa como um aumento na taxa de filtração glomerular.
4. Irá diminuir os marcadores de inflamação expressos como uma diminuição nas citocinas pró-inflamatórias (ou seja, TNF-a e interleucinas) e PCR de alta sensibilidade.
5. Marcadores atenuados de infecção, expressos por DNA bacteriano e proteína de ligação de lipopolissacarídeos (LPS-BP).
6. Inibir o supercrescimento bacteriano do intestino delgado medido por testes respiratórios e tempo de trânsito intestinal em um subgrupo de pacientes.

Métodos:

Projeto de teste:

Este é um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo. Nosso objetivo é randomizar na relação 2:1, incluindo 38 pacientes para tratamento com rifaximina e 19 pacientes para placebo. Esses números são baseados em cálculos de potência que exigem uma potência de 80% de probabilidade de um achado verdadeiro.

Participantes do teste:

Nossa população experimental consistirá em pacientes adultos legalmente competentes com cirrose hepática Child-Pugh escore B ou C e ascite. Os pacientes que preencherem os critérios de inclusão serão recrutados em hospitais da região da capital da Dinamarca.

Os pacientes serão encaminhados ao hospital Hvidovre para cateterização da veia hepática, um procedimento de diagnóstico incluído no programa de diagnóstico padrão para cirrose hepática.

Iniciação do julgamento:

O paciente é internado no hospital e as investigações iniciais são realizadas, incluindo exame clínico, amostras de sangue, teste respiratório de glicose, cultura de sangue e urina, punção de ascite, amostras fecais e exame do tempo de reação contínua.

No segundo dia de admissão é realizada a cateterização da veia hepática e avaliação da função renal e coletadas amostras de sangue da artéria femoral e da veia hepática.

Em seguida, o paciente é randomizado para tratamento com rifaximina em comprimidos ou placebo por 28 dias.

Durante o período de tratamento o paciente é acompanhado de perto por meio de consulta externa e contato telefônico.

Fim do teste:

No final do período experimental, os pacientes são hospitalizados novamente e o programa de investigação é repetido. Após seis meses, um registro de acompanhamento

Horário:

Novembro de 2012: Início do estudo e inscrição dos primeiros pacientes. Novembro 2014: Inscrição dos últimos pacientes e investigações. Maio de 2015: Fim do acompanhamento e bloqueio do julgamento. Primavera de 2015: Avaliações e análises dos primeiros dados. Verão/Outono 2015: Publicação dos resultados.

Unidades colaboradoras:

Departamento de Gastroenterologia, Departamento de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear, Unidade de Radiologia e Pesquisa Diagnóstica e Departamento de Bioquímica Clínica, Centro de Pesquisa Clínica, todos Copenhagen University Hospital Hvidovre.

Os comprimidos de rifaximina e os comprimidos de placebo são entregues pela Norgine Denmark A/S, sem custos, e rotulados e embalados pela Region Hovedstadens Apotek.

A Unidade de Boas Práticas Clínicas, Região da Capital da Dinamarca, monitora o estudo. Os pacientes são selecionados para inclusão nos departamentos de gastroenterologia e medicina interna em hospitais da região da capital da Dinamarca

Implicações do julgamento:

Se a rifaximina puder corrigir o supercrescimento bacteriano do intestino delgado e demonstrar melhora na hemodinâmica hepática, na função renal e na dinâmica sistêmica, então esses efeitos podem contribuir para o bem-estar geral do paciente e prevenir complicações para a cirrose subjacente, como risco de infecções, progressão de doença e internação hospitalar.

É possível que os participantes do estudo randomizados para o tratamento com rifaximina experimentem uma melhora na função renal e intestinal, com menos desconforto, flatulência ou diarreia. Também é possível que esse grupo de pacientes tenha menos complicações em sua cirrose, como menos internações hospitalares, menos infecções e menor risco de sangramento varicoso e PBE.

Também é uma possibilidade, mas não certa, que os participantes randomizados para rifaximina experimentem melhora em seu estado mental e em sua condição geral, por exemplo, menos fadiga, melhor apetite e mais força.

A participação neste ensaio contribui para novos conhecimentos sobre os fundamentos e embasamento científico que causam as graves complicações da cirrose hepática, permitindo-nos assim melhorar o diagnóstico e tratamento desta doença e sua comorbidade.

Este é um estudo fisiopatológico e investigativo, e além dos benefícios mencionados para o participante, ele também contribuirá para o possível desenvolvimento de novos esquemas de tratamento para cirrose hepática.

Se a descontaminação intestinal com rifaximina alivia o mecanismo que leva à descompensação e suas complicações, pode potencialmente ter um impacto clínico na cirrose avançada, além de prevenir a encefalopatia hepática recorrente. Os aspectos são a prevenção de peritonite bacteriana espontânea em pacientes com risco desta doença e potencialmente profilaxia para pacientes com sinais bioquímicos de translocação bacteriana.