Intestinal dekontaminering med Rifaximin. Inflammatorisk og kredsløbstilstand hos patienter med cirrhosis

Baggrund:

Ascites er en hyppig komplikation af cirrhose, der forekommer hos 50 % af patienterne og er forbundet med 50 % dødelighed på to år.

Bakterielle infektioner hos patienter med skrumpelever er hyppige under indlæggelse og er en vigtig udløsende begivenhed for udvikling af nyresvigt og hepatorenalt syndrom, hepatisk encefalopati og muligvis også variceal blødning. Høj Child-Pugh Score, varicealblødning og lave asciticvæskeproteinniveauer er forbundet med høj risiko for infektion.

Infektionerne udløses hovedsageligt af tarmbakteriel translokation, migration af mikroorganismer fra tarmens lumen til mesenteriske lymfeknuder eller ekstra-intestinale steder. Nogle undersøgelser har vist forstyrrelser i tarmmikroøkologien hos patienter med levercirrhose, delvist på grund af et fald i tyndtarmens motilitet, hvilket kan forårsage bakteriel overvækst af tyndtarmen. Kombineret med strukturelle og funktionelle ændringer af tarmslimhinden og mangler i forsvarsmekanismer bidrager denne bakterielle overvækst til bakteriel translokation.

Cirkulerende bakterielt DNA er en markør for bakteriel translokation, der kan forbedre endoteldysfunktion og forudsige et dårligt resultat i cirrhose og ascites. Selektiv tarmdekontaminering forhindrer spontane bakterielle infektioner og forbedrer overlevelse ved fremskreden cirrhose, såsom ved varicealblødning og hos patienter med spontan bakteriel peritonitis (SBP).

Patienter med fremskreden cirrhose er, udover at have portal hypertension, karakteriseret ved en markant systemisk vasodilatation, et øget hjertevolumen og en lav central blodvolumen. Dette kan skyldes forhøjede niveauer af endotoksiner i blodet og det inducerede inflammatoriske respons.

Dette inducerer øget ekspression og aktivering af nitrogenoxidasesyntase, hvilket fører til overdreven NO-produktion og yderligere vasodilatation. Desuden er høje niveauer af cytokiner (LPS-BP, Interleukin-6 og TNF-a) forbundet med en lavere systemisk vaskulær modstand (SVR) og et højere hjertevolumen (CO) hos cirrosepatienter.

Ved dekompenseret cirrose aktiveres flere vasoaktive hormoner for at modvirke denne vasodilatation.

I dyreforsøg har det vist sig, at orale antibiotika kan reducere bakteriel translokation og vasodilatation i splanchnic vaskulaturen.

Rifaximin synes at være et attraktivt alternativ, der udøver en bred vifte af antimikrobiel aktivitet, herunder gram-positive bakterier. Rifaximin inducerer mindre bakteriel resistens og virker overvejende i tyndtarmen, stedet for bakteriel overvækst i skrumpelever.

Rifaximin har vist sig at reducere risikoen for hepatisk encefalopati med færre bivirkninger end traditionel laktulosebehandling.

Den hepatiske venøse trykgradient (HVPG) er en markør for sværhedsgraden af ​​cirrhose og har en vigtig prognostisk værdi i vurderingen af ​​risikoen for komplikationer til cirrhose. En ukontrolleret undersøgelse har antydet, at rifaximin kan reducere HVPG(8). Et nyligt offentliggjort pilotstudie har desuden antydet, at rifaximin kan forbedre den systemiske hæmodynamik ved at reducere hjertevolumen og også øge glomerulær filtrationshastighed (GFR).

Sigte:

Denne nye undersøgelse vil vurdere effekten af ​​rifaximin på patofysiologi og hæmodynamik hos patienten med levercirrhose og behandle effekten af ​​rifaximin på flere organer på markørniveau. Vi vil udforske de molekylære og fysiologiske virkninger af rifaximin i stedet for at bekræfte beviser for dets allerede kendte gavnlige virkninger.

Hypotese:

Vi antager, at intestinal dekontaminering med rifaximin hos patienter med cirrhosis og ascites vil afbryde bakteriel translokation, mindske den følgende inflammatoriske respons, forhindre splanchnisk vasodilatation og portal systemisk kontraktion og derved reducere risikoen for kliniske komplikationer til cirrhose.

Derfor rifaximin:

1. Vil reducere portaltrykket, målt som den hepatiske venøse trykgradient (HVPG).
2. Vil lindre den perifere og splanchniske vasodilatation ved et fald i cardiac output (CO) og en stigning i arterielt blodtryk og systemisk vaskulær modstand (SVR). Disse virkninger bør også afspejles af en tendens til normalisering af vasoaktive hormoner.
3. Vil forbedre nyrefunktionen udtrykt som en stigning i glomerulær filtrationshastighed.
4. Vil nedregulere markører for inflammation udtrykt som et fald i proinflammatoriske cytokiner (dvs. TNF-a og interleukiner) og højfølsom CRP.
5. Svække markører for infektion, udtrykt af bakterielt DNA og lipopolysaccharid-bindende protein (LPS-BP).
6. Inhiber bakteriel overvækst i tyndtarmen målt ved udåndingstest og tarmens transittid i en undergruppe af patienter.

Metoder:

Prøvedesign:

Dette er et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg. Vi tilstræber at randomisere i forholdet 2:1, herunder 38 patienter til rifaximinbehandling og 19 patienter til placebo. Disse tal er baseret på effektberegninger, der kræver en potens på 80 % sandsynlighed for et sandt fund.

Prøvedeltagere:

Vores forsøgspopulation vil bestå af voksne, juridisk kompetente patienter med levercirrhose Child-Pugh score B eller C og ascites. Patienter, der opfylder inklusionskriterier, vil blive rekrutteret fra sygehuse i hovedstadsregionen.

Patienterne vil blive henvist til Hvidovre hospital for levervenekateterisering, en diagnostisk procedure, der indgår i standarddiagnoseprogrammet for levercirrhose.

Indledning af retssag:

Patienten er indlagt på hospitalet, og der udføres baseline undersøgelser, herunder klinisk undersøgelse, blodprøver, glukoseudåndingstest, blod- og urindyrkning, ascitespunktur, fæcesprøver og undersøgelse af kontinuerlig reaktionstid.

På den anden dag af indlæggelsen udføres levervenekateterisering og vurdering af nyrefunktionen, og der udtages blodprøver fra femoralisarterie og levervene.

Derefter randomiseres patienten til tablet rifaximinbehandling eller placebo i 28 dage.

I behandlingsperioden følges patienten tæt ved ambulant besøg og telefonisk kontakt.

Slut på prøve:

Ved afslutningen af ​​forsøgsperioden genindlægges patienterne, og undersøgelsesprogrammet gentages. Efter seks måneder en registeropfølgning

Tidsplan:

November 2012: Påbegyndelse af forsøg og indskrivning af første patienter. November 2014: Indskrivning af de sidste patienter og undersøgelser. Maj 2015: Afslutning af opfølgning og prøvelås. Forår 2015: Vurderinger og analyse af første data. Sommer/efterår 2015: Offentliggørelse af resultater.

Samarbejdende enheder:

Gastroenterologisk Afdeling, Klinisk Fysiologisk og Nuklearmedicinsk Afdeling, Enhed for Radiologi og Diagnostisk Forskning og Afdeling for Klinisk Biokemi, Klinisk Forskningscenter, alle Københavns Universitetshospital Hvidovre.

Rifaximin tabletter og placebotabletter leveres af Norgine Denmark A/S, uden omkostninger, og mærkes og emballeres af Region Hovedstadens Apotek.

Enheden for God Klinisk Praksis, Region Hovedstaden, overvåger forsøget. Patienter screenes for inklusion på gastroenterologiske afdelinger og intern medicin på sygehuse i Region Hovedstaden

Konsekvenser af retssagen:

Hvis rifaximin kan korrigere bakteriel overvækst i tyndtarmen og påvise forbedring af leverhæmodynamik, nyrefunktion og systemisk dynamik, kan disse effekter bidrage til patientens generelle velbefindende og forhindre komplikationer til den underliggende skrumpelever såsom risiko for infektioner, progression af sygdom og indlæggelse på hospital.

Det er muligt, at forsøgsdeltagere randomiseret til rifaximin-behandling vil opleve en forbedring i både nyrefunktion og tarmfunktion, med mindre angst, flatulens eller diarré. Det er også muligt, at denne gruppe patienter vil have færre komplikationer til deres skrumpelever, såsom færre indlæggelser, færre infektioner og en mindre risiko for varicealblødning og SBP.

Det er også en mulighed, men ikke sikkert, at deltagere randomiseret til rifaximin vil opleve forbedring af deres mentale status og deres almene tilstand, for eksempel mindre træthed, bedre appetit og mere styrke.

Deltagelse i dette forsøg bidrager til ny viden om grundlaget og den videnskabelige baggrund, der forårsager de alvorlige komplikationer til levercirrhose, og gør os dermed i stand til at forbedre diagnosticering og behandling af denne sygdom og dens komorbiditet.

Der er tale om et patofysiologisk og udforskende forsøg, og udover de nævnte fordele for deltageren, vil vedkommende også bidrage til mulig udvikling af nye behandlingsregimer for levercirrose.

Hvis intestinal dekontaminering med rifaximin lindrer mekanismen, der fører til dekompensation og dens komplikationer, kan det potentielt have en klinisk indvirkning på fremskreden cirrose ud over at forhindre tilbagevendende hepatisk encefalopati. Aspekterne er forebyggelse af spontan bakteriel peritonitis hos patienter med risiko for denne sygdom og potentielt profylakse til patienter med biokemiske tegn på bakteriel translokation.