Décontamination Intestinale Avec Rifaximine. L'état inflammatoire et circulatoire chez les patients atteints de cirrhose

Arrière-plan:

L'ascite est une complication fréquente de la cirrhose, survenant chez 50 % des patients et est associée à 50 % de mortalité en deux ans.

Les infections bactériennes chez les patients atteints de cirrhose sont fréquentes pendant l'hospitalisation et constituent un événement précipitant important pour le développement d'une insuffisance rénale et d'un syndrome hépatorénal, d'une encéphalopathie hépatique et éventuellement aussi d'une hémorragie variqueuse. Un score de Child-Pugh élevé, des saignements variqueux et de faibles niveaux de protéines dans le liquide d'ascite sont associés à un risque élevé d'infection.

Les infections sont principalement déclenchées par la translocation bactérienne intestinale, la migration de micro-organismes de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques ou les sites extra-intestinaux. Certaines études ont montré des dérangements dans la microécologie intestinale des patients atteints de cirrhose du foie, en partie dus à une diminution de la motilité de l'intestin grêle, ce qui pourrait entraîner une prolifération bactérienne de l'intestin grêle. Combinée à des altérations structurelles et fonctionnelles de la muqueuse intestinale et à des déficiences des mécanismes de défense, cette prolifération bactérienne contribue à la translocation bactérienne.

L'ADN bactérien circulant est un marqueur de la translocation bactérienne qui peut améliorer le dysfonctionnement endothélial et prédire un mauvais résultat dans la cirrhose et l'ascite. La décontamination sélective de l'intestin prévient les infections bactériennes spontanées et améliore la survie dans les cas de cirrhose avancée, comme dans les saignements variqueux et chez les patients atteints de péritonite bactérienne spontanée (SBP).

Les patients atteints de cirrhose avancée sont, en plus d'avoir une hypertension portale, caractérisés par une vasodilatation systémique marquée, une augmentation du débit cardiaque et un faible volume sanguin central. Cela pourrait être dû à des niveaux élevés d'endotoxines dans le sang et à la réponse inflammatoire induite.

Cela induit une expression et une activation accrues de la nitrogène oxydase synthase conduisant à une production excessive de NO et à une vasodilatation supplémentaire. De plus, des niveaux élevés de cytokines (LPS-BP, Interleukine-6 ​​et TNF-a) sont associés à une résistance vasculaire systémique (RVS) plus faible et à un débit cardiaque (CO) plus élevé chez les patients cirrhotiques.

Dans la cirrhose décompensée, plusieurs hormones vasoactives sont activées pour contrebalancer cette vasodilatation.

Dans des études animales, il a été démontré que les antibiotiques oraux pourraient réduire la translocation bactérienne et la vasodilatation dans le système vasculaire splanchnique.

La rifaximine semble être une alternative attrayante qui exerce une large gamme d'activité antimicrobienne, y compris les bactéries gram-positives. La rifaximine induit moins de résistance bactérienne et agit principalement dans l'intestin grêle, site de prolifération bactérienne dans la cirrhose.

Il a été démontré que la rifaximine réduit le risque d'encéphalopathie hépatique, avec moins d'effets secondaires que le traitement traditionnel au lactulose.

Le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) est un marqueur de sévérité de la cirrhose et a une valeur pronostique importante dans l'évaluation du risque de complications de la cirrhose. Une étude non contrôlée a suggéré que la rifaximine pourrait diminuer l'HVPG(8). Une étude pilote récemment publiée a en outre suggéré que la rifaximine pourrait améliorer l'hémodynamique systémique en diminuant le débit cardiaque et en augmentant également le débit de filtration glomérulaire (DFG).

But:

Ce nouvel essai expérimental évaluera l'effet de la rifaximine sur la physiopathologie et l'hémodynamique chez le patient atteint de cirrhose du foie, et abordera l'effet de la rifaximine sur plusieurs organes au niveau des marqueurs. Nous explorerons les effets moléculaires et physiologiques de la rifaximine plutôt que de confirmer les preuves de ses effets bénéfiques déjà connus.

Hypothèse:

Nous émettons l'hypothèse que la décontamination intestinale avec de la rifaximine chez les patients atteints de cirrhose et d'ascite interrompra la translocation bactérienne, diminuera la réponse inflammatoire suivante, empêchera la vasodilatation splanchnique et la contraction systémique portale et réduira ainsi le risque de complications cliniques de la cirrhose.

Par conséquent, la rifaximine :

1. Réduira la pression portale, mesurée par le gradient de pression veineuse hépatique (HVPG).
2. Améliore la vasodilatation périphérique et splanchnique par une diminution du débit cardiaque (CO) et une augmentation de la pression artérielle et de la résistance vasculaire systémique (RVS). Ces effets devraient également se traduire par une tendance à la normalisation des hormones vasoactives.
3. Améliore la fonction rénale exprimée par une augmentation du taux de filtration glomérulaire.
4. Régulera à la baisse les marqueurs de l'inflammation exprimés comme une diminution des cytokines pro-inflammatoires (c.-à-d. TNF-a et interleukines) et CRP haute sensibilité.
5. Atténuer les marqueurs d'infection, exprimés par l'ADN bactérien et la protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LPS-BP).
6. Inhiber la prolifération bactérienne de l'intestin grêle telle que mesurée par les tests respiratoires et le temps de transit intestinal dans un sous-groupe de patients.

Méthodes :

Conception d'essai :

Il s'agit d'un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo. Nous visons à randomiser dans la relation 2:1, dont 38 patients pour le traitement par rifaximine et 19 patients pour le placebo. Ces chiffres sont basés sur des calculs de puissance exigeant une puissance de 80% de probabilité d'une vraie découverte.

Participants à l'essai :

Notre population d'essai sera composée de patients adultes légalement aptes atteints de cirrhose du foie de score Child-Pugh B ou C et d'ascite. Les patients remplissant les critères d'inclusion seront recrutés dans les hôpitaux de la région de la capitale du Danemark.

Les patients seront référés à l'hôpital de Hvidovre pour un cathétérisme des veines hépatiques, une procédure de diagnostic incluse dans le programme de diagnostic standard de la cirrhose du foie.

Ouverture du procès :

Le patient est admis à l'hôpital et des investigations de base sont effectuées, y compris un examen clinique, des échantillons de sang, un test respiratoire au glucose, une culture de sang et d'urine, une ponction d'ascite, des échantillons fécaux et un examen du temps de réaction continu.

Le deuxième jour de l'admission, un cathétérisme de la veine hépatique et une évaluation de la fonction rénale sont effectués et des échantillons de sang de l'artère fémorale et de la veine hépatique sont prélevés.

Ensuite, le patient est randomisé pour recevoir un traitement par comprimés de rifaximine ou un placebo pendant 28 jours.

Pendant la période de traitement, le patient est suivi de près par une visite ambulatoire et par contact téléphonique.

Fin du procès :

À la fin de la période d'essai, les patients sont réhospitalisés et le programme d'investigation est répété. Après six mois, un suivi du registre

Horaire:

Novembre 2012 : Initiation de l'essai et recrutement des premiers patients. Novembre 2014 : Recrutement des derniers patients et investigations. Mai 2015 : Fin du suivi et verrouillage de l'essai. Printemps 2015 : Bilan et analyse des premières données. Eté/Automne 2015 : Publication des résultats.

Unités collaboratrices :

Département de gastro-entérologie, Département de physiologie clinique et de médecine nucléaire, Unité de radiologie et de recherche diagnostique et Département de biochimie clinique, Centre de recherche clinique, tous Hôpital universitaire de Copenhague Hvidovre.

Les comprimés de rifaximine et les comprimés placebo sont livrés gratuitement par Norgine Denmark A/S, et étiquetés et emballés par Region Hovedstadens Apotek.

L'Unité des bonnes pratiques cliniques, Région de la capitale du Danemark, surveille l'essai. Les patients sont sélectionnés pour être inclus dans les services de gastro-entérologie et de médecine interne des hôpitaux de la région de la capitale du Danemark

Implications du procès :

Si la rifaximine peut corriger la prolifération bactérienne de l'intestin grêle et démontrer une amélioration de l'hémodynamique hépatique, de la fonction rénale et de la dynamique systémique, alors ces effets peuvent contribuer au bien-être général du patient et prévenir les complications de la cirrhose sous-jacente telles que le risque d'infections, la progression de la maladie et l'admission à l'hôpital.

Il est possible que les participants à l'essai randomisés pour recevoir un traitement à la rifaximine connaissent une amélioration à la fois de la fonction rénale et de la fonction intestinale, avec moins de détresse, de flatulences ou de diarrhée. Il est également possible que ce groupe de patients ait moins de complications liées à leur cirrhose, comme moins d'admissions à l'hôpital, moins d'infections et un risque moindre de saignement variqueux et de PAS.

Il est également possible, mais pas certain, que les participants randomisés à la rifaximine connaissent une amélioration de leur état mental et de leur état général, par exemple moins de fatigue, un meilleur appétit et plus de force.

La participation à cet essai contribue à de nouvelles connaissances sur les fondements et le contexte scientifique qui causent les complications graves de la cirrhose du foie, nous permettant ainsi d'améliorer le diagnostic et le traitement de cette maladie et de sa comorbidité.

Il s'agit d'un essai physiopathologique et expérimental, et outre les avantages mentionnés pour le participant, il contribuera également au développement éventuel de nouveaux schémas thérapeutiques pour la cirrhose du foie.

Si la décontamination intestinale par la rifaximine atténue le mécanisme conduisant à la décompensation et ses complications, elle peut potentiellement avoir un impact clinique dans la cirrose avancée au-delà de la prévention de l'encéphalopathie hépatique récurrente. Les aspects sont la prévention de la péritonite bactérienne spontanée chez les patients à risque de cette maladie, et éventuellement la prophylaxie chez les patients présentant des signes biochimiques de translocation bactérienne.