Suoliston puhdistaminen rifaksimiinilla. Tulehdus- ja verenkiertotila kirroosipotilailla

Tausta:

Askites on kirroosin yleinen komplikaatio, jota esiintyy 50 %:lla potilaista, ja siihen liittyy 50 %:n kuolleisuus kahdessa vuodessa.

Bakteeritulehdukset kirroosipotilailla ovat yleisiä sairaalahoidon aikana ja ovat tärkeä tapahtuma munuaisten vajaatoiminnan ja hepatorenaalisen oireyhtymän, hepaattisen enkefalopatian ja mahdollisesti myös suonitulehdusten kehittymiselle. Korkea Child-Pugh-pistemäärä, suonikohju verenvuoto ja alhainen askitesnesteen proteiinitasot liittyvät suureen infektioriskiin.

Infektiot laukaisevat pääasiassa suoliston bakteerien siirtyminen, mikro-organismien kulkeutuminen suoliston luumenista suoliliepeen imusolmukkeisiin tai suoliston ulkopuolisiin kohtiin. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet häiriöitä maksakirroosipotilaiden suoliston mikroekologiassa, mikä johtuu osittain ohutsuolen motiliteettien vähenemisestä, mikä voi aiheuttaa ohutsuolen bakteerien liikakasvua. Yhdessä suoliston limakalvon rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin ja puolustusmekanismien puutteisiin tämä bakteerien liikakasvu edistää bakteerien siirtymistä.

Kiertävä bakteeri-DNA on bakteerien translokaation merkkiaine, joka voi lisätä endoteelin toimintahäiriötä ja ennustaa huonon lopputuloksen kirroosissa ja askitesissa. Selektiivinen suoliston dekontaminaatio ehkäisee spontaaneja bakteeri-infektioita ja parantaa eloonjäämistä edenneessä kirroosissa, kuten suonikohjuverenvuodossa ja potilailla, joilla on spontaani bakteeriperäinen peritoniitti (SBP).

Potilaille, joilla on pitkälle edennyt kirroosi, on portaaliverenpaineen lisäksi tunnusomaista huomattava systeeminen vasodilataatio, lisääntynyt sydämen minuuttitilavuus ja alhainen keskusveren tilavuus. Tämä voi johtua kohonneista endotoksiinipitoisuuksista veressä ja indusoidusta tulehdusvasteesta.

Tämä indusoi typen oksidaasisyntaasin lisääntynyttä ilmentymistä ja aktivaatiota, mikä johtaa liialliseen NO-tuotantoon ja vasodilataatioon. Lisäksi korkeat sytokiinitasot (LPS-BP, interleukiini-6 ja TNF-a) liittyvät alhaisempaan systeemiseen verisuoniresistenssiin (SVR) ja korkeampaan sydämen minuuttitilavuuteen (CO) kirroosipotilailla.

Dekompensoituneessa kirroosissa useita vasoaktiivisia hormoneja aktivoituu tasapainottamaan tätä vasodilataatiota.

Eläinkokeissa on osoitettu, että oraaliset antibiootit voivat vähentää bakteerien siirtymistä ja verisuonten laajentumista splanchnisessa verisuonistoon.

Rifaksimiini näyttää olevan houkutteleva vaihtoehto, jolla on laaja antimikrobinen vaikutus, mukaan lukien grampositiiviset bakteerit. Rifaksimiini indusoi vähemmän bakteerien vastustuskykyä ja vaikuttaa pääasiassa ohutsuolessa, jossa bakteerit lisääntyvät kirroosissa.

Rifaksimiinin on osoitettu vähentävän hepaattisen enkefalopatian riskiä, ​​ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia kuin perinteisellä laktuloosihoidolla.

Maksan laskimopainegradientti (HVPG) on kirroosin vaikeusasteen merkki, ja sillä on tärkeä ennustearvo arvioitaessa kirroosin komplikaatioiden riskiä. Kontrolloimaton tutkimus on ehdottanut, että rifaksimiini voi vähentää HVPG:tä (8). Äskettäin julkaistu pilottitutkimus on lisäksi ehdottanut, että rifaksimiini saattaa parantaa systeemistä hemodynamiikkaa vähentämällä sydämen minuuttitilavuutta ja lisäämällä myös glomerulussuodatusnopeutta (GFR).

Tavoite:

Tässä uudessa, tutkimustutkimuksessa arvioidaan rifaksimiinin vaikutusta patofysiologiaan ja hemodynamiikkaan maksakirroosipotilailla ja tarkastellaan rifaksimiinin vaikutusta useisiin elimiin merkkiainetasolla. Tutkimme rifaksimiinin molekyyli- ja fysiologisia vaikutuksia sen sijaan, että vahvistaisimme todisteita sen jo tunnetuista hyödyllisistä vaikutuksista.

Hypoteesi:

Oletamme, että suolen dekontaminaatio rifaksimiinilla potilailla, joilla on kirroosi ja askites, keskeyttää bakteerien translokaation, vähentää seuraavaa tulehdusreaktiota, estää splanchnista vasodilataatiota ja portaalin systeemistä supistumista ja vähentää siten kirroosin kliinisten komplikaatioiden riskiä.

Siksi rifaksimiini:

1. Vähentää portaalipainetta, mitattuna maksan laskimopainegradienttina (HVPG).
2. Parantaa perifeeristä ja splanchnista vasodilataatiota vähentämällä sydämen minuuttitilavuutta (CO) ja lisäämällä valtimoverenpainetta ja systeemistä verisuoniresistenssiä (SVR). Näiden vaikutusten pitäisi näkyä myös vasoaktiivisten hormonien normalisoitumisena.
3. Parantaa munuaisten toimintaa ilmaistuna glomerulusten suodatusnopeuden lisääntymisenä.
4. Säätelee alas tulehdusmarkkereita, jotka ilmaistaan ​​proinflammatoristen sytokiinien vähenemisenä (esim. TNF-a ja interleukiinit) ja korkean herkkyyden CRP.
5. Heikentää bakteeri-DNA:n ja lipopolysakkaridia sitovan proteiinin (LPS-BP) ilmentäviä infektiomarkkereita.
6. Estää ohutsuolen bakteerien liikakasvua hengitystesteillä ja suolen läpikulkuajalla mitattuna potilasalaryhmässä.

Menetelmät:

Kokeilusuunnittelu:

Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Pyrimme satunnaistamaan suhteeseen 2:1, mukaan lukien 38 potilasta rifaksimiinihoidossa ja 19 potilasta lumelääkkeessä. Nämä luvut perustuvat teholaskelmiin, jotka vaativat 80 %:n todennäköisyydellä todellisen löydön.

Kokeen osallistujat:

Tutkimuspopulaatiomme koostuu aikuisista, laillisesti pätevistä potilaista, joilla on maksakirroosi Child-Pugh pisteet B tai C ja askites. Osallistumiskriteerit täyttävät potilaat rekrytoidaan Tanskan pääkaupunkiseudun sairaaloista.

Potilaat lähetetään Hvidovren sairaalaan maksalaskimokatetrointiin, joka kuuluu maksakirroosin standardidiagnostiikkaohjelmaan.

Oikeudenkäynnin aloitus:

Potilas viedään sairaalaan ja tehdään perustutkimuksia, mukaan lukien kliininen tutkimus, verinäytteet, glukoosihengitystesti, veri- ja virtsaviljely, askitespunktio, ulostenäytteet ja jatkuvan reaktioajan tutkimus.

Toisena vastaanottopäivänä suoritetaan maksalaskimokatetrointi ja munuaisten toiminnan arviointi ja otetaan verinäytteitä reisivaltimosta ja maksalaskimosta.

Tämän jälkeen potilas satunnaistetaan saamaan rifaksimiinitablettihoitoa tai lumelääkettä 28 päivän ajan.

Hoidon aikana potilasta seurataan tarkasti avohoitokäynnillä ja puhelimitse.

Kokeilun loppu:

Kokeilujakson lopussa potilaat viedään uudelleen sairaalaan ja tutkimusohjelma toistetaan. Kuuden kuukauden kuluttua rekisteriseuranta

Aikataulu:

Marraskuu 2012: Kokeilu aloitetaan ja ensimmäiset potilaat otetaan mukaan. Marraskuu 2014: Viimeisten potilaiden ilmoittautuminen ja tutkimukset. Toukokuu 2015: Seurannan ja kokeilun lukitus päättyy. Kevät 2015: Arvioinnit ja ensimmäisten tietojen analysointi. Kesä/syksy 2015: Tulosten julkaiseminen.

Yhteistyöyksiköt:

Gastroenterologian laitos, Kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen laitos, Radiologian ja diagnostisen tutkimuksen yksikkö ja Kliinisen biokemian laitos, Kliininen tutkimuskeskus, kaikki Kööpenhaminan yliopistollinen sairaala Hvidovre.

Rifaximin-tabletit ja lumetabletit toimittaa Norgine Denmark A/S veloituksetta ja merkitsee ja pakkaa Region Hovedstadens Apotek.

Hyvän kliinisen käytännön yksikkö, Tanskan pääkaupunkialue, valvoo tutkimusta. Potilaat seulotaan Tanskan pääkaupunkialueen sairaaloiden gastroenterologian ja sisätautien osastoilla.

Kokeen vaikutukset:

Jos rifaksimiini voi korjata ohutsuolen bakteerien liikakasvua ja osoittaa paranemista maksan hemodynamiikassa, munuaisten toiminnassa ja systeemisessä dynamiikassa, nämä vaikutukset voivat edistää potilaan yleistä hyvinvointia ja estää taustalla olevan kirroosin komplikaatioita, kuten infektioiden riskiä, ​​maksakirroosin etenemistä. sairaus ja sairaalahoitoon.

On mahdollista, että rifaksimiinihoitoon satunnaistetut kokeen osallistujat kokevat parannusta sekä munuaisten että suoliston toiminnassa, ja heillä on vähemmän ahdistusta, ilmavaivat tai ripuli. On myös mahdollista, että tällä potilasryhmällä on vähemmän kirroosin komplikaatioita, kuten vähemmän sairaalahoitoa, vähemmän infektioita ja pienempi riski suonikohjujen verenvuotoon ja verenpainetautiin.

On myös mahdollista, mutta ei varmaa, että rifaksimiiniin satunnaistetut osallistujat kokevat henkisen tilansa ja yleiskuntonsa paranemista, esimerkiksi vähemmän väsymystä, parempaa ruokahalua ja enemmän voimaa.

Osallistuminen tähän tutkimukseen lisää uutta tietoa maksakirroosin vakavia komplikaatioita aiheuttavista perusteista ja tieteellisestä taustasta, jolloin voimme parantaa tämän sairauden ja sen rinnakkaissairauksien diagnosointia ja hoitoa.

Kyseessä on patofysiologinen ja tutkiva tutkimus, ja mainittujen osallistujalle koituvien etujen lisäksi hän osallistuu myös uusien maksakirroosin hoito-ohjelmien mahdolliseen kehittämiseen.

Jos suolen dekontaminaatio rifaksimiinilla lievittää dekompensaatioon ja sen komplikaatioihin johtavaa mekanismia, sillä voi mahdollisesti olla kliininen vaikutus pitkälle edenneeseen kirroosiin toistuvan hepaattisen enkefalopatian ehkäisemisen lisäksi. Näkökohtia ovat spontaanin bakteeriperäisen peritoniitin ehkäisy potilailla, joilla on tämän taudin riski, ja mahdollinen ennaltaehkäisy potilaille, joilla on bakteerien siirtymisen biokemiallisia merkkejä.