Descontaminación Intestinal Con Rifaximina. Estado inflamatorio y circulatorio en pacientes con cirrosis

Fondo:

La ascitis es una complicación frecuente de la cirrosis, ocurre en el 50 % de los pacientes y se asocia con un 50 % de mortalidad en dos años.

Las infecciones bacterianas en pacientes con cirrosis son frecuentes durante la hospitalización y es un importante evento precipitante para el desarrollo de insuficiencia renal y síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y posiblemente también hemorragia por várices. La puntuación alta de Child-Pugh, el sangrado por várices y los niveles bajos de proteína en el líquido ascítico se asocian con un alto riesgo de infección.

Las infecciones se desencadenan principalmente por la translocación bacteriana intestinal, la migración de microorganismos desde la luz intestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos o sitios extraintestinales. Algunos estudios han mostrado alteraciones en la microecología intestinal de pacientes con cirrosis hepática, en parte debido a una disminución en la motilidad del intestino delgado, lo que podría causar un crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado. Combinado con alteraciones estructurales y funcionales de la mucosa intestinal y deficiencias en los mecanismos de defensa, este sobrecrecimiento bacteriano contribuye a la translocación bacteriana.

El ADN bacteriano circulante es un marcador de translocación bacteriana que puede potenciar la disfunción endotelial y predecir un mal resultado en cirrosis y ascitis. La descontaminación intestinal selectiva previene las infecciones bacterianas espontáneas y mejora la supervivencia en la cirrosis avanzada, como en el sangrado por várices y en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea (PBE).

Los pacientes con cirrosis avanzada se caracterizan, además de tener hipertensión portal, por una marcada vasodilatación sistémica, un aumento del gasto cardíaco y un bajo volumen sanguíneo central. Esto podría deberse a niveles elevados de endotoxinas en la sangre y la respuesta inflamatoria inducida.

Esto induce una mayor expresión y activación de la nitrógeno oxidasa sintasa que conduce a una producción excesiva de NO y una mayor vasodilatación. Además, niveles elevados de citocinas (LPS-BP, Interleucina-6 y TNF-a), se asocian con una menor resistencia vascular sistémica (RVS) y un mayor gasto cardíaco (GC) en pacientes cirróticos.

En la cirrosis descompensada se activan varias hormonas vasoactivas para contrarrestar esta vasodilatación.

En estudios con animales, se ha demostrado que los antibióticos orales pueden reducir la translocación bacteriana y la vasodilatación en la vasculatura esplácnica.

La rifaximina parece ser una alternativa atractiva que ejerce una amplia gama de actividad antimicrobiana, incluidas las bacterias grampositivas. La rifaximina induce menos resistencia bacteriana y actúa predominantemente en el intestino delgado, el sitio del sobrecrecimiento bacteriano en la cirrosis.

Se ha demostrado que la rifaximina reduce el riesgo de encefalopatía hepática, con menos efectos secundarios que el tratamiento tradicional con lactulosa.

El gradiente de presión venoso hepático (HVPG) es un marcador de la gravedad de la cirrosis y tiene un importante valor pronóstico en la evaluación del riesgo de complicaciones de la cirrosis. Un estudio no controlado ha sugerido que la rifaximina puede disminuir el GPVH(8). Además, un estudio piloto publicado recientemente sugirió que la rifaximina podría mejorar la hemodinámica sistémica al disminuir el gasto cardíaco y también aumentar la tasa de filtración glomerular (TFG).

Apuntar:

Este nuevo ensayo de investigación evaluará el efecto de la rifaximina en la fisiopatología y la hemodinámica en el paciente con cirrosis hepática y abordará el efecto de la rifaximina en varios órganos a nivel de marcador. Exploraremos los efectos moleculares y fisiológicos de la rifaximina en lugar de confirmar la evidencia de sus efectos beneficiosos ya conocidos.

Hipótesis:

Nuestra hipótesis es que la descontaminación intestinal con rifaximina en pacientes con cirrosis y ascitis interrumpirá la translocación bacteriana, disminuirá la respuesta inflamatoria subsiguiente, evitará la vasodilatación esplácnica y la contracción sistémica portal y, por lo tanto, reducirá el riesgo de complicaciones clínicas de la cirrosis.

Por lo tanto, la rifaximina:

1. Disminuirá la presión portal, medida como el gradiente de presión venoso hepático (HVPG).
2. Mejorará la vasodilatación periférica y esplácnica mediante una disminución del gasto cardíaco (CO) y un aumento de la presión arterial y la resistencia vascular sistémica (RVS). Estos efectos también deberían reflejarse en una tendencia hacia la normalización de las hormonas vasoactivas.
3. Mejorará la función renal expresada como un aumento en la tasa de filtración glomerular.
4. Regula a la baja los marcadores de inflamación expresados ​​como una disminución de las citocinas proinflamatorias (es decir, TNF-a e interleucinas) y PCR de alta sensibilidad.
5. Atenúa los marcadores de infección, expresados ​​por el ADN bacteriano y la proteína de unión a lipopolisacáridos (LPS-BP).
6. Inhibir el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado medido mediante pruebas de aliento y tiempo de tránsito intestinal en un subgrupo de pacientes.

Métodos:

Diseño de prueba:

Este es un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo. Nuestro objetivo es aleatorizar en la relación 2:1, incluidos 38 pacientes para el tratamiento con rifaximina y 19 pacientes para el placebo. Estos números se basan en cálculos de potencia que exigen una potencia del 80% de probabilidad de un hallazgo verdadero.

Participantes del ensayo:

La población de nuestro ensayo consistirá en pacientes adultos, legalmente competentes, con cirrosis hepática, puntuación Child-Pugh B o C y ascitis. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión serán reclutados de hospitales en la región de la capital de Dinamarca.

Los pacientes serán derivados al hospital de Hvidovre para un cateterismo de la vena hepática, un procedimiento de diagnóstico incluido en el programa de diagnóstico estándar para la cirrosis hepática.

Inicio del juicio:

Se ingresa al paciente en el hospital y se realizan investigaciones de referencia, incluido el examen clínico, muestras de sangre, prueba de glucosa en aliento, hemocultivo y urocultivo, punción de ascitis, muestras fecales y examen del tiempo de reacción continuo.

El segundo día de ingreso se realiza un cateterismo de la vena hepática y se evalúa la función renal y se extraen muestras de sangre de la arteria femoral y la vena hepática.

Luego, el paciente es aleatorizado para recibir tratamiento con tabletas de rifaximina o placebo durante 28 días.

Durante el período de tratamiento, el paciente es monitoreado de cerca por una visita ambulatoria y por contacto por teléfono.

Fin del juicio:

Al final del período de prueba, los pacientes son rehospitalizados y se repite el programa de investigación. Después de seis meses un registro de seguimiento

Horario:

Noviembre de 2012: inicio del ensayo e inscripción de los primeros pacientes. Noviembre 2014: Inscripción de los últimos pacientes e investigaciones. Mayo de 2015: Fin del seguimiento y bloqueo del ensayo. Primavera 2015: Evaluaciones y análisis de primeros datos. Verano/Otoño 2015: Publicación de resultados.

Unidades colaboradoras:

Departamento de Gastroenterología, Departamento de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear, Unidad de Radiología e Investigación Diagnóstica y Departamento de Bioquímica Clínica, Centro de Investigación Clínica, todos Hospital Universitario de Copenhague Hvidovre.

Las tabletas de rifaximina y las tabletas de placebo son entregadas por Norgine Dinamarca A/S, sin costo alguno, y Region Hovedstadens Apotek las etiqueta y envasa.

La Unidad de Buenas Prácticas Clínicas, Región Capital de Dinamarca, supervisa el ensayo. Los pacientes son evaluados para su inclusión en los Departamentos de gastroenterología y medicina interna en hospitales dentro de la Región Capital de Dinamarca.

Implicaciones del juicio:

Si la rifaximina puede corregir el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado y demostrar una mejoría en la hemodinámica hepática, la función renal y la dinámica sistémica, entonces estos efectos pueden contribuir al bienestar general del paciente y prevenir complicaciones de la cirrosis subyacente, como el riesgo de infecciones, la progresión de enfermedad e ingreso en el hospital.

Es posible que los participantes del ensayo asignados al azar al tratamiento con rifaximina experimenten una mejoría tanto en la función renal como intestinal, con menos malestar, flatulencia o diarrea. También es posible que este grupo de pacientes tenga menos complicaciones de su cirrosis, como menos ingresos hospitalarios, menos infecciones y un menor riesgo de hemorragia por várices y PBE.

También existe la posibilidad, pero no es seguro, de que los participantes asignados al azar a la rifaximina experimenten una mejoría en su estado mental y su estado general, por ejemplo, menos fatiga, mejor apetito y más fuerza.

La participación en este ensayo contribuye a nuevos conocimientos sobre los fundamentos y antecedentes científicos que provocan las graves complicaciones de la cirrosis hepática, lo que nos permitirá mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad y su comorbilidad.

Este es un ensayo fisiopatológico y de investigación, y además de los beneficios mencionados para el participante, también contribuirá al posible desarrollo de nuevos esquemas de tratamiento para la cirrosis hepática.

Si la descontaminación intestinal con rifaximina alivia el mecanismo que conduce a la descompensación y sus complicaciones, potencialmente podría tener un impacto clínico en la cirrosis avanzada más allá de la prevención de la encefalopatía hepática recurrente. Los aspectos son la prevención de peritonitis bacteriana espontánea en pacientes con riesgo de esta enfermedad y, potencialmente, la profilaxis para pacientes con signos bioquímicos de translocación bacteriana.