Обеззараживание кишечника рифаксимином. Воспалительное состояние и состояние кровообращения у больных циррозом печени

Фон:

Асцит является частым осложнением цирроза печени, встречается у 50 % больных и связан с 50 % смертностью в течение двух лет.

Бактериальные инфекции у пациентов с циррозом печени часто возникают во время госпитализации и являются важным провоцирующим фактором развития почечной недостаточности и гепаторенального синдрома, печеночной энцефалопатии и, возможно, кровотечения из варикозно расширенных вен. Высокая оценка по шкале Чайлд-Пью, кровотечение из варикозно расширенных вен и низкий уровень белка в асцитической жидкости связаны с высоким риском инфекции.

Инфекции в основном вызываются кишечной бактериальной транслокацией, миграцией микроорганизмов из просвета кишечника в мезентериальные лимфатические узлы или внекишечные участки. Некоторые исследования показали нарушения микроэкологии кишечника у пациентов с циррозом печени, частично из-за снижения перистальтики тонкой кишки, что может вызвать избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. В сочетании со структурными и функциональными изменениями слизистой оболочки кишечника и дефицитом защитных механизмов этот избыточный бактериальный рост способствует бактериальной транслокации.

Циркулирующая бактериальная ДНК является маркером бактериальной транслокации, которая может усилить эндотелиальную дисфункцию и предсказать неблагоприятный исход при циррозе и асците. Селективная деконтаминация кишечника предотвращает спонтанные бактериальные инфекции и улучшает выживаемость при прогрессирующем циррозе, например, при варикозном кровотечении и у пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом (СБП).

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени, помимо портальной гипертензии, характеризуются выраженной системной вазодилатацией, повышенным сердечным выбросом и низким центральным объемом крови. Это может быть связано с повышенным уровнем эндотоксинов в крови и индуцированной воспалительной реакцией.

Это вызывает повышенную экспрессию и активацию синтазы азотоксидазы, что приводит к избыточной продукции NO и дальнейшей вазодилатации. Кроме того, высокие уровни цитокинов (LPS-BP, интерлейкин-6 и TNF-a) связаны с более низким системным сосудистым сопротивлением (SVR) и более высоким сердечным выбросом (CO) у пациентов с циррозом печени.

При декомпенсированном циррозе несколько вазоактивных гормонов активируются, чтобы уравновесить эту вазодилатацию.

В исследованиях на животных было показано, что пероральные антибиотики могут снижать бактериальную транслокацию и вазодилатация во внутренних сосудах.

Рифаксимин кажется привлекательной альтернативой, которая проявляет широкий спектр противомикробной активности, включая грамположительные бактерии. Рифаксимин вызывает меньшую резистентность бактерий и действует преимущественно в тонкой кишке, месте избыточного бактериального роста при циррозе печени.

Было показано, что рифаксимин снижает риск печеночной энцефалопатии с меньшим количеством побочных эффектов, чем традиционное лечение лактулозой.

Градиент печеночного венозного давления (ГВДП) является маркером тяжести цирроза и имеет важное прогностическое значение при оценке риска осложнений цирроза. Неконтролируемое исследование показало, что рифаксимин может снижать ГПВД (8). Кроме того, недавно опубликованное экспериментальное исследование показало, что рифаксимин может улучшать системную гемодинамику за счет снижения сердечного выброса, а также увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Цель:

В этом новом экспериментальном исследовании будет оцениваться влияние рифаксимина на патофизиологию и гемодинамику у пациентов с циррозом печени, а также оцениваться влияние рифаксимина на несколько органов на уровне маркеров. Мы будем исследовать молекулярные и физиологические эффекты рифаксимина, а не подтверждать доказательства его уже известных полезных эффектов.

Гипотеза:

Мы предполагаем, что деконтаминация кишечника рифаксимином у пациентов с циррозом печени и асцитом прервет бактериальную транслокацию, уменьшит последующую воспалительную реакцию, предотвратит расширение внутренних сосудов и портальное системное сокращение и тем самым снизит риск клинических осложнений цирроза печени.

Следовательно, рифаксимин:

1. Снижает портальное давление, измеряемое как градиент печеночного венозного давления (HVPG).
2. Улучшает периферическую и чревную вазодилатацию за счет снижения сердечного выброса (СВ), повышения артериального давления и системного сосудистого сопротивления (ССС). Эти эффекты также должны отражаться тенденцией к нормализации вазоактивных гормонов.
3. Улучшает функцию почек, выражающееся в увеличении скорости клубочковой фильтрации.
4. Будет подавлять маркеры воспаления, выражающиеся в снижении провоспалительных цитокинов (т.е. ФНО-а и интерлейкины) и высокочувствительный СРБ.
5. Ослабляют маркеры инфекции, экспрессируемые бактериальной ДНК и липополисахарид-связывающим белком (LPS-BP).
6. Ингибировать избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, измеряемый дыхательными тестами и временем кишечного транзита в подгруппе пациентов.

Методы:

Пробный дизайн:

Это рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Мы стремимся рандомизировать в соотношении 2:1, включая 38 пациентов для лечения рифаксимином и 19 пациентов для плацебо. Эти цифры основаны на расчетах мощности, требующих мощности 80% вероятности истинного результата.

Участники испытания:

Наша исследовательская популяция будет состоять из взрослых дееспособных пациентов с циррозом печени B или C по шкале Чайлд-Пью и асцитом. Пациенты, отвечающие критериям включения, будут набраны из больниц столичного региона Дании.

Пациентов направят в больницу Видовре для катетеризации вен печени — диагностической процедуры, входящей в стандартную диагностическую программу цирроза печени.

Начало судебного разбирательства:

Пациента госпитализируют и проводят базовые исследования, включая клиническое обследование, образцы крови, дыхательный тест на глюкозу, посев крови и мочи, пункцию асцита, образцы кала и исследование времени непрерывной реакции.

На второй день госпитализации проводят катетеризацию печеночной вены и оценку функции почек, берут пробы крови из бедренной артерии и печеночной вены.

Затем пациента рандомизируют для лечения рифаксимином в таблетках или плацебо в течение 28 дней.

В период лечения пациент находится под пристальным наблюдением при амбулаторном приеме и при контакте по телефону.

Конец испытания:

По окончании испытательного периода пациентов повторно госпитализируют и повторяют программу исследования. Через шесть месяцев последующая регистрация

График:

Ноябрь 2012 г.: Начало исследования и набор первых пациентов. Ноябрь 2014 г.: Регистрация последних пациентов и исследования. Май 2015 г.: окончание наблюдения и пробная блокировка. Весна 2015 г.: оценки и анализ первых данных. Лето/осень 2015: Публикация результатов.

Сотрудничающие подразделения:

Отделение гастроэнтерологии, отделение клинической физиологии и ядерной медицины, отделение радиологии и диагностических исследований и отделение клинической биохимии, центр клинических исследований, все университетская клиника Копенгагена Видовре.

Таблетки рифаксимина и таблетки плацебо доставляются компанией Norgine Denmark A/S бесплатно, маркируются и упаковываются компанией Region Hovedstadens Apotek.

Подразделение надлежащей клинической практики столичного региона Дании следит за исследованием. Пациентов обследуют для включения в отделения гастроэнтерологии и внутренних болезней в больницах столичного региона Дании.

Последствия судебного разбирательства:

Если рифаксимин может корректировать избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и демонстрировать улучшение гемодинамики печени, функции почек и системной динамики, то эти эффекты могут способствовать общему самочувствию пациента и предотвращать осложнения основного цирроза, такие как риск инфекций, прогрессирование заболевания и госпитализации.

Вполне возможно, что участники исследования, рандомизированные для лечения рифаксимином, испытают улучшение как функции почек, так и функции кишечника, с меньшим дистрессом, метеоризмом или диареей. Также возможно, что у этой группы пациентов будет меньше осложнений цирроза печени, таких как меньшее количество госпитализаций, меньше инфекций и меньший риск варикозного кровотечения и САД.

Также возможно, но не обязательно, что участники, рандомизированные для приема рифаксимина, испытают улучшение своего психического статуса и общего состояния, например, меньшую усталость, лучший аппетит и большую силу.

Участие в этом исследовании способствует получению новых знаний об основах и научных предпосылках, вызывающих серьезные осложнения цирроза печени, что позволяет нам улучшить диагностику и лечение этого заболевания и сопутствующих ему заболеваний.

Это патофизиологическое и исследовательское исследование, и помимо упомянутых преимуществ для участника, он или она также внесет свой вклад в возможную разработку новых схем лечения цирроза печени.

Если деконтаминация кишечника рифаксимином облегчит механизм, ведущий к декомпенсации и ее осложнениям, это потенциально может иметь клиническое значение при прогрессирующем циррозе, помимо предотвращения рецидива печеночной энцефалопатии. Аспектами являются профилактика спонтанного бактериального перитонита у пациентов с риском этого заболевания и потенциально профилактика у пациентов с биохимическими признаками бактериальной транслокации.