Darmsanierung mit Rifaximin. Der Entzündungs- und Kreislaufzustand bei Patienten mit Zirrhose

Hintergrund:

Aszites ist eine häufige Komplikation der Zirrhose, die bei 50 % der Patienten auftritt und mit einer Sterblichkeit von 50 % in zwei Jahren verbunden ist.

Bakterielle Infektionen bei Patienten mit Zirrhose sind während des Krankenhausaufenthalts häufig und ein wichtiges auslösendes Ereignis für die Entwicklung von Nierenversagen und hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und möglicherweise auch Varizenblutung. Ein hoher Child-Pugh-Score, Varizenblutung und niedrige Aszitesproteinspiegel sind mit einem hohen Infektionsrisiko verbunden.

Die Infektionen werden hauptsächlich durch Darmbakterientranslokation ausgelöst, die Migration von Mikroorganismen aus dem Darmlumen in mesenteriale Lymphknoten oder extraintestinale Stellen. Einige Studien haben Störungen in der Darmmikroökologie von Patienten mit Leberzirrhose gezeigt, teilweise aufgrund einer Abnahme der Dünndarmmotilität, die eine bakterielle Überwucherung des Dünndarms verursachen könnte. In Kombination mit strukturellen und funktionellen Veränderungen der Darmschleimhaut und Mängeln in den Abwehrmechanismen trägt diese bakterielle Überwucherung zur bakteriellen Translokation bei.

Zirkulierende bakterielle DNA ist ein Marker für bakterielle Translokation, der die endotheliale Dysfunktion verstärken und ein schlechtes Ergebnis bei Zirrhose und Aszites vorhersagen kann. Die selektive Darmdekontamination verhindert spontane bakterielle Infektionen und verbessert das Überleben bei fortgeschrittener Zirrhose, wie z. B. bei Varizenblutung und bei Patienten mit spontaner bakterieller Peritonitis (SBP).

Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose sind neben einer portalen Hypertension durch eine ausgeprägte systemische Vasodilatation, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und ein niedriges zentrales Blutvolumen gekennzeichnet. Dies könnte auf erhöhte Endotoxinspiegel im Blut und die induzierte Entzündungsreaktion zurückzuführen sein.

Dies induziert eine erhöhte Expression und Aktivierung der Stickstoffoxidase-Synthase, was zu einer übermäßigen NO-Produktion und weiterer Vasodilatation führt. Darüber hinaus sind hohe Zytokinspiegel (LPS-BP, Interleukin-6 und TNF-a) mit einem niedrigeren systemischen Gefäßwiderstand (SVR) und einem höheren Herzzeitvolumen (CO) bei Zirrhosepatienten verbunden.

Bei dekompensierter Zirrhose werden mehrere vasoaktive Hormone aktiviert, um diese Vasodilatation auszugleichen.

In Tierversuchen wurde gezeigt, dass orale Antibiotika die bakterielle Translokation und die Vasodilatation im Splanchnikus-Gefäßsystem reduzieren könnten.

Rifaximin scheint eine attraktive Alternative zu sein, die ein breites Spektrum an antimikrobieller Aktivität ausübt, einschließlich grampositiver Bakterien. Rifaximin induziert weniger bakterielle Resistenz und wirkt vorwiegend im Dünndarm, dem Ort der bakteriellen Überwucherung bei Zirrhose.

Es hat sich gezeigt, dass Rifaximin das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie verringert, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer herkömmlichen Behandlung mit Lactulose.

Der hepatische venöse Druckgradient (HVPG) ist ein Marker für den Schweregrad einer Zirrhose und hat einen wichtigen prognostischen Wert bei der Bewertung des Risikos von Komplikationen bei Zirrhose. Eine unkontrollierte Studie deutet darauf hin, dass Rifaximin HVPG verringern kann(8). Eine kürzlich veröffentlichte Pilotstudie deutet außerdem darauf hin, dass Rifaximin die systemische Hämodynamik verbessern könnte, indem es das Herzzeitvolumen verringert und auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) erhöht.

Ziel:

Diese neuartige Untersuchungsstudie wird die Wirkung von Rifaximin auf die Pathophysiologie und Hämodynamik bei Patienten mit Leberzirrhose untersuchen und die Wirkung von Rifaximin auf mehrere Organe auf Markerebene untersuchen. Wir werden die molekularen und physiologischen Wirkungen von Rifaximin untersuchen, anstatt Beweise für seine bereits bekannten positiven Wirkungen zu bestätigen.

Hypothese:

Wir nehmen an, dass die Darmdekontamination mit Rifaximin bei Patienten mit Zirrhose und Aszites die bakterielle Translokation unterbricht, die folgende Entzündungsreaktion verringert, eine splanchnische Vasodilatation und eine portale systemische Kontraktion verhindert und dadurch das Risiko klinischer Komplikationen bei Zirrhose verringert.

Daher Rifaximin:

1. Verringert den Pfortaderdruck, gemessen als hepatischer venöser Druckgradient (HVPG).
2. Verbessert die periphere und splanchnische Vasodilatation durch eine Abnahme des Herzzeitvolumens (CO) und eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks und des systemischen Gefäßwiderstands (SVR). Diese Effekte sollten sich auch in einem Trend zur Normalisierung der vasoaktiven Hormone widerspiegeln.
3. Verbessert die Nierenfunktion, ausgedrückt als Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate.
4. Reguliert Entzündungsmarker herunter, die sich als Abnahme proinflammatorischer Zytokine (d. h. TNF-a und Interleukine) und hochempfindlichem CRP.
5. Abschwächen von Infektionsmarkern, die von bakterieller DNA und Lipopolysaccharid-bindendem Protein (LPS-BP) exprimiert werden.
6. Hemmung der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms, gemessen durch Atemtests und Darmpassagezeit bei einer Untergruppe von Patienten.

Methoden:

Versuchsdesign:

Dies ist eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie. Wir streben eine Randomisierung im Verhältnis 2:1 an, darunter 38 Patienten für die Behandlung mit Rifaximin und 19 Patienten für Placebo. Diese Zahlen basieren auf Power-Berechnungen, die eine Power von 80 % Wahrscheinlichkeit für einen wahren Befund erfordern.

Versuchsteilnehmer:

Unsere Studienpopulation besteht aus erwachsenen, geschäftsfähigen Patienten mit Leberzirrhose Child-Pugh-Score B oder C und Aszites. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden aus Krankenhäusern in der Hauptstadtregion Dänemarks rekrutiert.

Die Patienten werden zur Lebervenenkatheterisierung, einem diagnostischen Verfahren, das zum Standarddiagnostikprogramm für Leberzirrhose gehört, in das Krankenhaus Hvidovre überwiesen.

Prozessbeginn:

Der Patient wird ins Krankenhaus eingeliefert und Ausgangsuntersuchungen werden durchgeführt, einschließlich klinischer Untersuchung, Blutproben, Glukose-Atemtest, Blut- und Urinkultur, Aszitespunktion, Kotproben und Untersuchung der kontinuierlichen Reaktionszeit.

Am zweiten Tag der Aufnahme wird eine Lebervenenkatheterisierung und Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt und es werden Blutproben aus der Femoralarterie und der Lebervene entnommen.

Dann wird der Patient 28 Tage lang randomisiert einer Rifaximin-Tablettenbehandlung oder einem Placebo zugeteilt.

Während der Behandlung wird der Patient engmaschig durch einen ambulanten Besuch und telefonischen Kontakt überwacht.

Ende der Verhandlung:

Am Ende des Versuchszeitraums werden die Patienten erneut ins Krankenhaus eingeliefert und das Untersuchungsprogramm wird wiederholt. Nach sechs Monaten eine Registernachverfolgung

Zeitplan:

November 2012: Beginn der Studie und Aufnahme der ersten Patienten. November 2014: Aufnahme der letzten Patienten und Untersuchungen. Mai 2015: Ende der Nachverfolgung und Probesperre. Frühjahr 2015: Auswertungen und Analyse erster Daten. Sommer/Herbst 2015: Veröffentlichung der Ergebnisse.

Kooperierende Einheiten:

Abteilung für Gastroenterologie, Abteilung für klinische Physiologie und Nuklearmedizin, Abteilung für Radiologie und diagnostische Forschung und Abteilung für klinische Biochemie, Klinisches Forschungszentrum, alle Kopenhagener Universitätskrankenhaus Hvidovre.

Rifaximin-Tabletten und Placebo-Tabletten werden von Norgine Denmark A/S kostenlos geliefert und von Region Hovedstadens Apotek etikettiert und verpackt.

Die Studie wird von der Good Clinical Practice Unit der dänischen Hauptstadtregion überwacht. Die Patienten werden in den Abteilungen für Gastroenterologie und Innere Medizin in Krankenhäusern in der dänischen Hauptstadtregion auf Aufnahme untersucht

Folgen des Prozesses:

Wenn Rifaximin die bakterielle Überwucherung des Dünndarms korrigieren und eine Verbesserung der Hämodynamik der Leber, der Nierenfunktion und der systemischen Dynamik zeigen kann, dann können diese Wirkungen zum allgemeinen Wohlbefinden des Patienten beitragen und Komplikationen der zugrunde liegenden Zirrhose, wie z Krankheit und Krankenhauseinweisung.

Es ist möglich, dass Studienteilnehmer, die randomisiert der Behandlung mit Rifaximin zugeteilt wurden, eine Verbesserung sowohl der Nierenfunktion als auch der Darmfunktion erfahren, mit weniger Beschwerden, Blähungen oder Durchfall. Es ist auch möglich, dass diese Patientengruppe weniger Komplikationen ihrer Zirrhose erleidet, wie z. B. weniger Krankenhauseinweisungen, weniger Infektionen und ein geringeres Risiko für Varizenblutung und SBP.

Es ist auch möglich, aber nicht sicher, dass Teilnehmer, die zu Rifaximin randomisiert wurden, eine Verbesserung ihres mentalen Zustands und ihres Allgemeinzustands erfahren werden, zum Beispiel weniger Müdigkeit, besserer Appetit und mehr Kraft.

Die Teilnahme an dieser Studie trägt zu neuen Erkenntnissen über die Grundlagen und den wissenschaftlichen Hintergrund bei, die die schwerwiegenden Komplikationen der Leberzirrhose verursachen, und ermöglicht es uns so, die Diagnose und Behandlung dieser Krankheit und ihrer Komorbidität zu verbessern.

Dies ist eine pathophysiologische und experimentelle Studie, und neben den erwähnten Vorteilen für den Teilnehmer wird er oder sie auch zur möglichen Entwicklung neuer Behandlungsschemata für Leberzirrhose beitragen.

Wenn die Darmdekontamination mit Rifaximin den Mechanismus, der zur Dekompensation und deren Komplikationen führt, lindert, kann dies möglicherweise eine klinische Auswirkung bei fortgeschrittener Leberzirrhose haben, die über die Verhinderung rezidivierender hepatischer Enzephalopathie hinausgeht. Die Aspekte sind die Prävention einer spontanen bakteriellen Peritonitis bei Patienten mit Risiko für diese Krankheit und eine potenzielle Prophylaxe für Patienten mit biochemischen Anzeichen einer bakteriellen Translokation.