Decontaminazione intestinale con Rifaximina. Lo stato infiammatorio e circolatorio nei pazienti con cirrosi

Sfondo:

L'ascite è una frequente complicanza della cirrosi, si verifica nel 50% dei pazienti ed è associata a una mortalità del 50% in due anni.

Le infezioni batteriche nei pazienti con cirrosi sono frequenti durante il ricovero e rappresentano un importante evento precipitante per lo sviluppo di insufficienza renale e sindrome epatorenale, encefalopatia epatica e forse anche sanguinamento da varici. Un punteggio elevato di Child-Pugh, sanguinamento da varici e bassi livelli di proteine ​​del liquido ascitico sono associati ad un alto rischio di infezione.

Le infezioni sono principalmente innescate dalla traslocazione batterica intestinale, la migrazione di microrganismi dal lume intestinale ai linfonodi mesenterici o siti extra-intestinali. Alcuni studi hanno mostrato squilibri nella microecologia intestinale di pazienti con cirrosi epatica, in parte a causa di una diminuzione della motilità dell'intestino tenue, che potrebbe causare una proliferazione batterica dell'intestino tenue. Combinata con alterazioni strutturali e funzionali della mucosa intestinale e carenze nei meccanismi di difesa, questa proliferazione batterica contribuisce alla traslocazione batterica.

Il DNA batterico circolante è un marker di traslocazione batterica che può migliorare la disfunzione endoteliale e predire un esito sfavorevole nella cirrosi e nell'ascite. La decontaminazione intestinale selettiva previene le infezioni batteriche spontanee e migliora la sopravvivenza nella cirrosi avanzata, come nel sanguinamento delle varici e nei pazienti con peritonite batterica spontanea (SBP).

I pazienti con cirrosi avanzata sono, oltre ad avere ipertensione portale, caratterizzati da una marcata vasodilatazione sistemica, un aumento della gittata cardiaca e un basso volume ematico centrale. Ciò potrebbe essere dovuto a livelli elevati di endotossine nel sangue e alla risposta infiammatoria indotta.

Ciò induce una maggiore espressione e attivazione dell'azoto ossidasi sintasi che porta a un'eccessiva produzione di NO e ulteriore vasodilatazione. Inoltre, alti livelli di citochine (LPS-BP, Interleuchina-6 e TNF-a), sono associati a una minore resistenza vascolare sistemica (SVR) e una maggiore gittata cardiaca (CO) nei pazienti cirrotici.

Nella cirrosi scompensata vengono attivati ​​diversi ormoni vasoattivi per controbilanciare questa vasodilatazione.

Negli studi sugli animali, è stato dimostrato che gli antibiotici orali potrebbero ridurre la traslocazione batterica e la vasodilatazione nel sistema vascolare splancnico.

La rifaximina sembra essere un'alternativa attraente che esercita un'ampia gamma di attività antimicrobica, compresi i batteri gram-positivi. La rifaximina induce una minore resistenza batterica e agisce prevalentemente nell'intestino tenue, sede della proliferazione batterica nella cirrosi.

È stato dimostrato che la rifaximina riduce il rischio di encefalopatia epatica, con minori effetti collaterali rispetto al trattamento tradizionale con lattulosio.

Il gradiente di pressione venosa epatica (HVPG) è un marker di gravità della cirrosi e ha un importante valore prognostico nella valutazione del rischio di complicanze della cirrosi. Uno studio non controllato ha suggerito che la rifaximina può ridurre l'HVPG(8). Uno studio pilota recentemente pubblicato ha inoltre suggerito che la rifaximina potrebbe migliorare l'emodinamica sistemica diminuendo la gittata cardiaca e anche aumentando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR).

Scopo:

Questo nuovo studio sperimentale valuterà l'effetto della rifaximina sulla fisiopatologia e l'emodinamica nel paziente con cirrosi epatica e affronterà l'effetto della rifaximina su diversi organi a livello di marker. Esploreremo gli effetti molecolari e fisiologici della rifaximina piuttosto che confermare le prove dei suoi già noti effetti benefici.

Ipotesi:

Ipotizziamo che la decontaminazione intestinale con rifaximina nei pazienti con cirrosi e ascite interromperà la traslocazione batterica, diminuirà la successiva risposta infiammatoria, preverrà la vasodilatazione splancnica e la contrazione sistemica portale e quindi ridurrà il rischio di complicanze cliniche della cirrosi.

Quindi, rifaximina:

1. Ridurrà la pressione portale, misurata come gradiente di pressione venosa epatica (HVPG).
2. Migliorerà la vasodilatazione periferica e splancnica mediante una diminuzione della gittata cardiaca (CO) e un aumento della pressione sanguigna arteriosa e della resistenza vascolare sistemica (SVR). Questi effetti dovrebbero riflettersi anche in una tendenza alla normalizzazione degli ormoni vasoattivi.
3. Migliorerà la funzione renale espressa come aumento della velocità di filtrazione glomerulare.
4. Ridurrà i marcatori di infiammazione espressi come diminuzione delle citochine proinfiammatorie (es. TNF-α e interleuchine) e CRP ad alta sensibilità.
5. Attenua i marcatori di infezione, espressi dal DNA batterico e dalla proteina legante i lipopolisaccaridi (LPS-BP).
6. Inibire la proliferazione batterica dell'intestino tenue misurata mediante test respiratori e tempo di transito intestinale in un sottogruppo di pazienti.

Metodi:

Progetto di prova:

Questo è uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo. Miriamo a randomizzare nella relazione 2:1, inclusi 38 pazienti per il trattamento con rifaximina e 19 pazienti per il placebo. Questi numeri si basano su calcoli di potenza che richiedono una potenza dell'80% di probabilità di un vero ritrovamento.

Partecipanti alla prova:

La nostra popolazione sperimentale sarà composta da pazienti adulti legalmente competenti con cirrosi epatica Child-Pugh punteggio B o C e ascite. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione saranno reclutati dagli ospedali nella regione della capitale della Danimarca.

I pazienti verranno indirizzati all'ospedale di Hvidovre per il cateterismo delle vene epatiche, una procedura diagnostica inclusa nel programma diagnostico standard per la cirrosi epatica.

Inizio del processo:

Il paziente viene ricoverato in ospedale e vengono eseguite le indagini di base, tra cui esame clinico, campioni di sangue, test del respiro del glucosio, coltura del sangue e delle urine, puntura di ascite, campioni fecali ed esame del tempo di reazione continuo.

Il secondo giorno di ricovero viene eseguita la cateterizzazione della vena epatica e la valutazione della funzionalità renale e vengono prelevati campioni di sangue dall'arteria femorale e dalla vena epatica.

Quindi il paziente viene randomizzato al trattamento con rifaximina in compresse o placebo per 28 giorni.

Durante il periodo di cura il paziente è strettamente monitorato da una visita ambulatoriale e da un contatto telefonico.

Fine della prova:

Al termine del periodo di sperimentazione, i pazienti vengono nuovamente ospedalizzati e il programma sperimentale viene ripetuto. Dopo sei mesi un follow-up del registro

Orario:

Novembre 2012: Avvio della sperimentazione e arruolamento dei primi pazienti. Novembre 2014: Arruolamento degli ultimi pazienti e accertamenti. Maggio 2015: fine del follow-up e blocco del processo. Primavera 2015: Valutazioni e analisi dei primi dati. Estate/Autunno 2015: Pubblicazione dei risultati.

Unità collaboranti:

Dipartimento di Gastroenterologia, Dipartimento di Fisiologia Clinica e Medicina Nucleare, Unità di Radiologia e Ricerca Diagnostica e Dipartimento di Biochimica Clinica, Centro di Ricerca Clinica, tutto l'Ospedale Universitario di Copenaghen Hvidovre.

Le compresse di rifaximina e le compresse di placebo sono consegnate gratuitamente da Norgine Denmark A/S ed etichettate e confezionate da Region Hovedstadens Apotek.

L'Unità di buona pratica clinica, regione della capitale della Danimarca, monitora lo studio. I pazienti vengono sottoposti a screening per l'inclusione presso i dipartimenti di gastroenterologia e medicina interna presso gli ospedali della regione della capitale della Danimarca

Implicazioni del processo:

Se la rifaximina può correggere la proliferazione batterica dell'intestino tenue e dimostrare un miglioramento dell'emodinamica epatica, della funzione renale e della dinamica sistemica, allora questi effetti possono contribuire al benessere generale del paziente e prevenire le complicanze della cirrosi sottostante come il rischio di infezioni, la progressione della malattia e ricovero in ospedale.

È possibile che i partecipanti allo studio randomizzati al trattamento con rifaximina sperimentino un miglioramento sia della funzione renale che della funzione intestinale, con meno angoscia, flatulenza o diarrea. È anche possibile che questo gruppo di pazienti abbia meno complicazioni della cirrosi, come un minor numero di ricoveri ospedalieri, un minor numero di infezioni e un minor rischio di sanguinamento da varici e SBP.

È anche possibile, ma non certo, che i partecipanti randomizzati a rifaximina sperimentino un miglioramento del loro stato mentale e delle loro condizioni generali, ad esempio meno affaticamento, migliore appetito e più forza.

La partecipazione a questo studio contribuisce a nuove conoscenze sui fondamenti e sul background scientifico che causa le gravi complicanze della cirrosi epatica, consentendoci così di migliorare la diagnosi e il trattamento di questa malattia e delle sue comorbilità.

Si tratta di uno studio fisiopatologico e sperimentale e, oltre ai citati benefici per il partecipante, contribuirà anche al possibile sviluppo di nuovi regimi terapeutici per la cirrosi epatica.

Se la decontaminazione intestinale con rifaximina allevia il meccanismo che porta allo scompenso e alle sue complicanze, potrebbe potenzialmente avere un impatto clinico nella cirrosi avanzata oltre a prevenire l'encefalopatia epatica ricorrente. Gli aspetti sono la prevenzione della peritonite batterica spontanea nei pazienti a rischio di questa malattia e potenzialmente la profilassi per i pazienti con segni biochimici di traslocazione batterica.